Trois études intéressantes ont été présentées lors de l’European Lung Cancer Conference à Genève. Deux se sont consacrés au groupe de patients atteints de NSCLC avec une mutation activant l’EGFR. L’erlotinib en néoadjuvant permet-il d’obtenir un down-staging et un sizing aussi bons qu’avec une chimiothérapie d’induction ? Et tient-on suffisamment compte du profil mutationnel du patient dans le choix du traitement palliatif ? La troisième étude portait sur l’utilisation de “médicaments contre le mélanome” dans le cas beaucoup plus rare d’adénocarcinomes pulmonaires avec mutations BRAF.
L’étude sur l’erlotinib a porté sur 25 patients naïfs de traitement atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de stade IIIA-N2. Tous présentaient une mutation activant l’EGFR dans l’exon 19 ou 21 et un statut de performance ECOG de grade 1. Le stade IIIA-N2 du NSCLC avait été confirmé par une échographie endobronchique. L’étude de phase II à un bras visait à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’erlotinib à une dose orale de 150 mg/j pendant 56 jours en tant que traitement néoadjuvant. Le traitement d’induction par erlotinib est-il aussi efficace que la chimiothérapie d’induction dans cette population en termes de down-staging et de sizing ?
Le critère d’évaluation principal était le taux de résection radicale. Seuls les patients qui ont montré un bénéfice du traitement par erlotinib et dont les tumeurs étaient résécables après la phase néoadjuvante ont été opérés. Les critères d’évaluation secondaires de l’étude comprenaient le taux de réponse objective, la survie sans maladie (DFS) et la réponse pathologique complète (pCR).
Taux de résection de 60
Sur les 25 patients inclus, 32% ont répondu au traitement par erlotinib. Le “disease control rate” (DCR) était de 76%. 16 patients ont subi une résection, c’est-à-dire que leurs tumeurs ont été jugées résécables – une résection R0 a pu être réalisée chez 15 d’entre eux. Par conséquent, le critère d’évaluation principal, le taux de résection radicale, était de 60% (15/25). Le pCR était de 6,3% dans le groupe chirurgie.
Après l’opération, les patients ont été suivis à long terme. Ils ont passé un scanner tous les trimestres pendant deux ans. La médiane de la DFS postopératoire était de 10,4 mois et la survie sans progression de 7,9 mois. Les données sur la survie globale n’étaient pas encore disponibles. Le statut mutationnel de l’EGFR est resté le même avant et après l’opération chez la plupart des patients. Dans trois cas seulement, une délétion de l’exon 19 a évolué vers un EGFR sauvage.
Dans l’ensemble, il y a eu peu d’effets secondaires après le traitement par erlotinib, la plupart d’entre eux étant d’intensité légère. Sept patients (28%) ont présenté une éruption cutanée (grade I-II) et une personne a souffert de diarrhée de grade I après le traitement par erlotinib. Un patient atteint d’une hépatite a présenté une fonction hépatique anormale de grade IV et un autre a subi un infarctus cérébral pendant le traitement néoadjuvant par erlotinib.
En raison de sa toxicité tolérable (à l’exception du seul cas grave) et de son bon contrôle de la maladie, l’érolitinib semble être une option raisonnable pour le traitement néoadjuvant du CBNPC IIIA-N2. La majorité des tumeurs étaient ensuite résécables et les patients pouvaient être opérés.
Certains experts présents au congrès ont toutefois fait remarquer que les données de survie (PFS et DFS) obtenues jusqu’à présent n’étaient pas encore convaincantes. En outre, la majorité des patients n’ont pas reçu les quatre cycles habituels de chimiothérapie adjuvante, ce qui rend impossible toute comparaison avec le traitement standard. Des études supplémentaires en phase III sont donc indiquées.
Le traitement anti-EGFR est souvent lancé avant les résultats des tests
Depuis l’introduction d’inhibiteurs ciblés de la tyrosine kinase de l’EGFR, qui n’agissent que sur les cancers du poumon présentant certaines mutations dans le gène EGFR, des tests génétiques de diagnostic sont effectués à cet effet. En principe, tous les patients atteints de CBNPC dont l’histologie est non squameuse et qui sont suffisamment aptes à recevoir un traitement pour une tumeur avancée doivent être testés. L’analyse doit être effectuée rapidement afin de ne pas retarder le choix du traitement de première ligne. Si l’on ne procède pas rapidement à l’analyse génétique, on risque au pire d’aggraver les résultats du patient en le privant de l’accès à un traitement spécifique qui pourrait lui offrir un avantage en termes de survie.
Ces derniers temps, des rapports anecdotiques ont montré que les tests nécessaires pour déterminer le statut mutationnel des patients atteints de cancer du poumon laissaient à désirer. Les examens requis ne semblent pas toujours être effectués dans leur intégralité. D’une part, il est normal que les innovations thérapeutiques soient intégrées dans la pratique clinique à des rythmes différents selon les pays. Cependant, la mise en œuvre insuffisante des tests génétiques est probablement due au fait que cette innovation a représenté pour de nombreuses institutions un changement important par rapport à la pathologie traditionnelle, qui consistait auparavant principalement en des examens microscopiques des tissus tumoraux. Les connaissances et les compétences en pathologie moléculaire devaient d’abord être consolidées et diffusées de manière universelle.
Une équipe du King’s College de Londres a voulu en avoir le cœur net et a lancé une enquête en ligne à laquelle ont participé 562 oncologues de dix pays, dont des Nord-Américains, des Européens et des Asiatiques. Les chercheurs ont ainsi pu avoir un aperçu réaliste de la pratique clinique actuelle. Celle-ci se présente comme suit :
- Chez 81% des patients atteints de NSCLC de stade IIIb/IV, un test a été demandé avant l’introduction du traitement de première ligne.
- Dans 77% des cas, le résultat du test était disponible au moment de l’initiation du traitement de première ligne (avec des différences significatives selon les pays : France 51%, Japon 89%). Pour les 23% restants, le résultat n’était pas encore disponible et le traitement a tout de même été initié.
- 80% des patients présentant des mutations ont été traités par des inhibiteurs de tyrosine kinase. Là encore, la fourchette était large, allant de 60% au Canada à 91% à Taïwan.
- Seuls 49% des oncologues ont déclaré que le statut mutationnel avait influencé leur choix thérapeutique (y compris celui de l’inhibiteur spécifique).
D’une part, il apparaît donc que tous les patients dont le statut mutationnel aurait dû être testé ne l’ont pas été. D’autre part, pour un patient testé sur quatre (23%), les résultats n’ont pas été attendus et le statut EGFR n’a donc pas été pris en compte dans le choix du traitement. En outre, il y a eu des cas paradoxaux où, bien que les résultats du test aient été disponibles, la décision d’utiliser un inhibiteur de l’EGFR ou une chimiothérapie en première ligne a été prise sans référence claire à l’analyse de la mutation.
Pourquoi les résultats des analyses de mutation de l’EGFR ne sont-ils pas pris en compte ?
L’étude soulève des questions, d’autant plus que les résultats ne peuvent pas être expliqués uniquement par les différences de pratiques de traitement dans les différents pays (bien qu’il y ait évidemment eu de grandes différences au niveau international). Il s’agit certes d’une enquête et non d’une observation, ce qui en limite quelque peu la portée. Il semble néanmoins nécessaire d’agir. Quels sont donc les problèmes liés à l’analyse des mutations de l’EGFR ou pourquoi de nombreuses personnes présentant des mutations de l’EGFR continuent-elles à recevoir une chimiothérapie de première ligne ? Enfin, il a été démontré récemment que le traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase adapté au profil de mutation spécifique offrait un avantage de survie pertinent.
Certaines personnes interrogées ont indiqué que l’attente des résultats des tests prenait tout simplement trop de temps. En outre, le mauvais état des performances a été cité comme une cause de l’absence de test, en particulier en Europe et en Amérique du Nord. En outre, le tissu était parfois insuffisant. Une solution à ces problèmes serait une meilleure connaissance des données et une plus grande sécurité dans l’utilisation des inhibiteurs de l’EGFR, ainsi que des équipes d’oncologie multidisciplinaires. Il serait également relativement facile de fournir les résultats des tests en temps voulu.
Les inhibiteurs de BRAF sont-ils efficaces contre le cancer du poumon ?
Environ 2% des adénocarcinomes pulmonaires présentent une mutation BRAF. Les inhibiteurs de BRAF vémurafénib et dabrafénib, qui ne sont pas autorisés dans cette indication et qui sont habituellement utilisés dans le mélanome multipare, sont-ils peut-être efficaces dans ce cas ? Une étude de cohorte multicentrique rétrospective montre maintenant qu’il peut y avoir un bénéfice. Les tumeurs des 35 personnes examinées présentaient des mutations spécifiques du gène BRAF (83% BRAF V600E, 17% d’autres mutations BRAF). Dans tous les cas, le traitement par un inhibiteur de BRAF (majoritairement le vémurafénib) a eu lieu en dehors d’un essai clinique. En effet, la plupart des patients avaient déjà été traités et n’étaient pas éligibles pour être inclus dans une étude.
Les critères RECIST ont permis de constater une réponse chez 53% des patients. La survie sans progression a été de cinq mois. Il n’y a pas eu d’effets secondaires nouveaux ou surprenants. La tolérance était globalement bonne. Les auteurs ont conclu que les médecins devraient également surveiller les mutations driver dites “rares” dans le cancer du poumon et les faire tester aux patients, car dans certains cas individuels, un bénéfice peut être tiré d’une thérapie ciblée. Il faut bien sûr tenir compte des limites d’une étude aussi petite et rétrospective, mais il sera de toute façon difficile de réaliser des études adéquates en phase supérieure dans cette population en raison de la rareté de cette mutation. Plus les données sont collectées, mieux c’est”, conclut-il.
Source : European Lung Cancer Conference (ELCC), 15-18 avril 2015, Genève
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015 ; 3(6) : 24-26
