Le Congrès européen sur le cancer du poumon est un projet commun d’importantes sociétés multidisciplinaires représentant des spécialistes de l’oncologie thoracique et travaillant ensemble pour faire progresser la science, diffuser l’éducation et améliorer la pratique des spécialistes du cancer du poumon dans le monde entier. Lors de l’événement de cette année, les participants ont pu s’informer sur l’état actuel du traitement du cancer du poumon et mettre à jour leurs connaissances sur la prévention, le dépistage, la détection et bien plus encore.
Jusqu’à présent, on ne connaissait pas l’efficacité et la sécurité de la radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) de consolidation chez les patients atteints de NSCLC muté par l’EGFR qui ont développé une maladie oligo-résiduelle après un traitement de première ligne par EGFR-TKI de troisième génération. Pour ce faire, une étude de phase II multicentrique à un seul bras a été menée chez des patients atteints de NSCLC muté par EGFR qui ont reçu un SBRT pour une maladie oligo-résiduelle après un traitement de première ligne par EGFR-TKI de troisième génération [1]. Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS), les critères d’évaluation secondaires étant la survie globale (OS) et la toxicité évaluée par la CTCAE. En outre, une comparaison du score de propension a été effectuée avec une cohorte contemporaine de patients recevant uniquement des EGFR-TKI. Soixante-quatre patients ont été inclus dans l’étude. Avec un suivi médian de 18,2 mois, la PFS médiane pour tous les patients était de 29,9 mois, la limite inférieure dépassant le seuil prédéfini. La durée médiane d’OS n’a pas été atteinte et le taux d’OS à 2 ans était de 88,8%. Chez les patients atteints d’une maladie oligo-résiduelle crânienne et ayant bénéficié d’une SBRT crânienne, la PFS médiane était de 27,0 mois. Les événements indésirables (EI) ont été gérables, les pneumonies et les oesophagites étant les toxicités les plus fréquentes. Une analyse de correspondance des scores de propension a révélé un allongement significatif de la PFS dans le groupe SBRT+ITK par rapport au groupe ITK seul. En conséquence, la SBRT de consolidation a montré une efficacité prometteuse et un profil de toxicité acceptable chez les patients atteints d’une maladie oligo-résiduelle après un traitement de première ligne par un EGFR-TKI de troisième génération. Cette approche thérapeutique pourrait retarder la résistance acquise et améliorer les perspectives de survie.
Les mutations de l’EGFR et leur impact sur la résistance
Les inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR-TKI) sont les traitements standard de première intention du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé présentant des mutations de l’EGFR. Cependant, malgré des traitements optimaux, tous les patients ne répondent pas positivement à ces traitements. La présence simultanée de mutations peut contribuer à la résistance. L’objectif d’une étude était d’examiner l’impact des mutations simultanées sur le pronostic des patients recevant un traitement de première ligne par EGFR-TKI pour un NSCLC à EGFR muté [2]. Il s’agissait d’une étude de cohorte rétrospective menée dans un seul centre, incluant des patients âgés de 19 ans ou plus atteints d’un NSCLC avancé muté par EGFR et utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS). Les participants ont été traités par des EGFR-TKI en première ligne de traitement. Le critère d’évaluation principal était le délai d’interruption du traitement (Time-to-Treatment-Discontinuation, TTD). 254 patients ont été inclus dans l’étude. Le type de tumeur le plus fréquent était l’adénocarcinome (98,42%). Parmi les co-mutations, la plus fréquente était la mutation TP53 (61,8%). Le TTD total médian de cette cohorte était de 17 mois. Il y avait des différences dans le TTD médian entre la mutation de l’EGFR sans TP53 et la mutation de l’EGFR avec TP53 (25 vs. 16 mois).
Focus sur un sous-groupe de NSCLC
Les mutations inhabituelles de l’EGFR constituent un sous-groupe rare de cancers du poumon non à petites cellules. Les données sur l’efficacité de différentes générations d’inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sur ces mutations rares sont dispersées et se limitent à de petites cohortes, généralement rétrospectives, car ces patients ont généralement été exclus des essais cliniques. Une revue systématique s’est penchée sur l’efficacité des ITK chez les patients présentant des mutations rares de l’EGFR, définies comme des mutations autres que ex20ins ou T790M [3]. Les taux de réponse (RR) pour différentes générations d’ITK ont été déterminés pour des mutations inhabituelles uniques, pour des mutations composites et pour les classes de mutations de type classique et de mutations comprimant l’hélice P-Loop-alpha (PACC). 1836 patients issus de 38 études ont été inclus dans l’analyse finale. La plupart des données disponibles provenaient de patients traités par des ITK de première ou de deuxième génération. G719X, S768I, E709X, L747X et E709-T710delinsD ont montré des RR allant de 47,8% à 72,3% pour les ITK de deuxième génération. La mutation L861Q a montré 75% de RR pour les ITK de troisième génération. Les mutations composites avec G719X, E709X ou S768I ont systématiquement montré des RR supérieurs à 50% pour les ITK de la classe des 2. et 3. pour les mutations de type classique, les RR pour les ITK de première, deuxième et troisième génération étaient respectivement de 35,4%, 51,9% et 67,9%, tandis que pour les mutations PACC, les RR étaient respectivement de 37,2%, 59,6% et 46,3%.
Cette revue systématique soutient l’utilisation de l’ITK de deuxième génération afatinib pour les mutations G719X, S768I, E709X et L747X ainsi que pour les mutations inhabituelles composites. Pour d’autres mutations inhabituelles, comme L861Q, un ITK de 3e génération, comme l’osimertinib, semble être une option raisonnable compte tenu de son activité et de son profil de toxicité.
Le risque de myélosuppression avec les thérapies combinées
L’ajout d’une double chimiothérapie à base de carboplatine (CBCT) aux inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR-TKI) améliore la survie sans progression dans les NSCLC mutés pour l’EGFR. Cependant, les deux classes de médicaments sont associées à une myélosuppression, qui se manifeste par une neutropénie, une anémie et/ou une thrombocytopénie. Les taux de myélosuppression (quel que soit le degré) ont été étudiés pour les EGFR-TKI seuls et en association avec le CBCT [4]. Seize études, dont 14 essais contrôlés randomisés, ont été incluses dans l’analyse de la littérature. Douze études ont porté sur des traitements de première ligne et quatre sur des traitements de deuxième ligne ou des traitements ultérieurs. Les études incluses ont examiné les ITK de 1ère et de 3ème génération. Sur l’ensemble des études, l’incidence moyenne pondérée des événements myélosuppressifs de tout grade pour les ITK de première génération plus CBCT par rapport au CBCT seul était de 63,4% contre 44,7% pour l’anémie, 61,8% contre 38,9% pour la neutropénie et 48,2% contre 35,1% pour la thrombocytopénie. L’incidence des événements myélosuppressifs de tout grade pour les ITK de 3e génération plus CBCT par rapport au CBCT seul était de 71,7% vs 44,7% pour l’anémie, 88,7% vs 38,9% pour la neutropénie et 73,6% vs 35,1% pour la thrombocytopénie. L’association d’un EGFR-TKI et d’un CBCT entraîne donc des taux d’événements cytopéniques plus élevés qu’avec un CBCT ou un TKI en monothérapie. Le risque était plus élevé avec les ITK de 3e génération, en particulier pour la neutropénie et la thrombocytopénie.
STAS et leur influence sur le pronostic
L’objectif d’une étude était d’analyser l’influence pronostique de la propagation de la tumeur à travers les espaces aériens (STAS) sur la segmentectomie thoracoscopique par rapport à la lobectomie dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) au stade clinique I [5]. Ont été inclus les patients ayant subi une segmentectomie thoracoscopique ou une lobectomie pour un NSCLC clinique de stade I dans un grand hôpital thoracique entre septembre 2020 et septembre 2023. La survie sans récidive (RFS) et la survie globale (OS) entre les deux procédures ont été évaluées à l’aide d’une analyse de Kaplan-Meier avec test log-rank. Le modèle de régression de Cox a été utilisé pour analyser les facteurs indépendants de la survie. 785 patients ont été inclus, dont 151 (19,2%) patients avec STAS et 634 (80,8%) patients sans STAS. Le groupe STAS positif a présenté une invasion vasculaire et lymphatique significativement plus élevée. La durée médiane de suivi a été de 25,1 mois. Dans le groupe sans STAS, il n’y a pas eu de différence de survie entre la segmentectomie et la lobectomie (RFS à 3 ans : 77,4% vs 82,6% ; OS à 3 ans : 87,5% vs 95,3%). En revanche, chez les patients atteints de STAS, une moins bonne survie a été observée après segmentectomie par rapport à la lobectomie (RFS à 3 ans : 69,8% vs 82,7% ; OS à 3 ans : 58,4% vs 89,0%). Dans l’analyse multivariable, la segmentectomie était un facteur pronostique indépendant pour la RFS chez les patients atteints de STAS, tout comme l’invasion pleurale. En outre, la segmentectomie et un âge plus avancé étaient des facteurs pronostiques indépendants pour l’OS chez les patients atteints de STAS.
Une voie vers une médecine soucieuse de l’égalité des sexes
La survie sans progression (PFS) des patients masculins atteints de cancer du poumon est nettement plus élevée que celle des patients féminins après un traitement anti-PD-1/PD-L1. Une étude a pour but d’examiner le rôle et le mécanisme des œstrogènes dans l’immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 de l’adénocarcinome pulmonaire [6]. Pour cela, une étude des niveaux d’expression et de corrélation de ERβ/SRSF2/PD-L1 et de leur relation avec le pronostic des patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire a été réalisée sur la base des copeaux de tissus de 159 patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire avec des données de suivi complètes et de 515 patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire de la base de données TCGA. Un modèle de cancer du poumon sous-cutané a été établi chez des souris C57/BL avec des cellules LLC traitées avec un traitement anti-PD-1 (pembrolizumab), en enregistrant les courbes de croissance de différents groupes de tumeurs et en mesurant le volume et la masse tumoraux finaux. IHC, WB, qPCR et cytométrie de flux ont été utilisés pour vérifier davantage le mécanisme d’ERβ basé sur le SRSF2 dans les différences entre les sexes dans l’immunothérapie des adénocarcinomes pulmonaires avec les anti-PD-1.
La coloration d’immunohistochimie sur puce tissulaire et la base de données TCGA montrent qu’il existe une corrélation significative entre ERβ, SRSF2 et PD-L1, et qu’un taux élevé d’ERβ ou de PD-L1 est associé à un mauvais pronostic. E2 et ERβ médiatisent la régulation à la hausse de l’expression de PD-L1 par SRSF2 et renforcent la prolifération, la migration et l’invasion des cellules H1299, tandis que la désactivation de SRSF2 ou du fulvestrant a l’effet inverse. L’E2 peut favoriser la croissance d’adénocarcinomes pulmonaires chez la souris. Après un traitement par pembrolizumab, les souris mâles ont une PFS plus longue, mais les souris femelles sont plus susceptibles de bénéficier du traitement. Il est donc apparu que l’E2 et l’ERβ, qui régulent le SRSF2 et régulent à la hausse l’expression du PD-L1, pourraient être un mécanisme de différences d’efficacité de l’immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 en fonction du sexe.
Ne pas négliger le métabolisme osseux
Des découvertes récentes montrent le rôle endocrinien du squelette dans la régulation de l’homéostasie du glucose dans tout le corps. Une étude a maintenant examiné le métabolisme individuel du glucose osseux et son intégration dans un réseau chez des patients atteints de cancer du poumon avant et après le traitement [7]. Des liens entre le métabolisme osseux du glucose et la progression du cancer du poumon ainsi que les résultats du traitement ont été étudiés. Les données ont été obtenues à partir de l’étude ACRIN 6668 sur les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, publiée dans la Cancer Imaging Archive . 34/242 patients de stade IIIB ont été sélectionnés. Des scanners TEP/TDM dynamiques du corps entier avec du 18F-FDG avant et après le traitement ont été analysés afin de mesurer le métabolisme du glucose osseux. Chez les patients traités après le traitement, le pic de SUV dans les poumons était nettement inférieur à celui des patients avant le traitement. Les SUV et les HU différaient significativement entre les différents os de chaque groupe. En comparant les groupes, des différences significatives ont été observées au niveau du sternum (SUV plus bas) après le traitement. Les réseaux PET et CT avant le traitement ont montré trois clusters différents. Les réseaux après le traitement présentaient trois clusters moins prononcés. Il y avait des différences significatives dans l’espérance de vie entre les clusters dans le réseau de prétraitement PET, avec une espérance de vie plus élevée dans les clusters deux et trois que dans le cluster un. Cet effet n’a pas été observé dans les clusters après le traitement PET. Cette étude a montré que le pic de SUV dans les poumons a diminué de manière significative après la chimiothérapie, ce qui indique que le traitement a réduit l’absorption de glucose au niveau du site de la tumeur primaire. L’analyse des réseaux indiquait un déplacement des profils du métabolisme osseux des patients, le traitement ayant eu un effet homogénéisant sur les réseaux TEP. Les différences d’espérance de vie entre les clusters avant le traitement suggèrent que certains profils métaboliques osseux initiaux peuvent être corrélés à la durée de survie.
Congrès : European Lung Cancer Congress (ELCC) 2024
Littérature :
- Zhou Y, et al : Radiothérapie stéréotaxique consolidée dans le cancer du poumon non à petites cellules EGFR mutant métastatique recevant des inhibiteurs de tyrosine kinase EGFR de troisième génération en première ligne : un essai de phase II prospective et multicentrique. Poster 14P. European Lung Cancer Congress (ELCC), 20-23.03.2024, Prague.
- Kim J, et al. : Evaluation de la co-mutation dans le cancer du poumon non à petites cellules EGFR-mutant par séquençage de nouvelle génération (NGS) : étude de cohorte rétrospective en Corée du Sud. Poster 22P. European Lung Cancer Congress (ELCC), 20-23.03.2024, Prague.
- Borgeaud M, et al : Uncommon EGFR kinase domain mutations and responses to EGFR inhibitors : A systematic review. Poster 30P. European Lung Cancer Congress (ELCC), 20-23.03.2024, Prague.
- Girard N, et al : Myelosuppression risk from epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, carboplatin chemotherapy, or both in EGFR mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). Poster 31P. European Lung Cancer Congress (ELCC), 20-23.03.2024, Prague.
- Petersen RH, et al : La propagation de la tumeur à travers les espaces aériens est un facteur déterminant pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules de stade I clinique : segmentectomie thoracoscopique vs lobectomie. Poster 117P. Congrès européen du cancer du poumon (ELCC), 20-23.03.2024, Prague.
- Tang H, et al : The role and mechanism of estrogen receptor beta based on SRSF2 in gender differences of lung adénocarcinoma immunotherapy with anti-PD-1. Poster 119P. European Lung Cancer Congress (ELCC), 20-23.03.2024, Prague.
- Ronghe R, et al : Whole-body PET imaging to study bone metabolism in pre- and post-treatment lung cancer patients. Congrès européen sur le cancer du poumon (ELCC), 20-23.03.2024, Prague.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024 ; 12(3) : 24-25 (publié le 3.7.24, ahead of print)
