Contexte : la maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence. La physiopathologie est complexe et comprend notamment la diminution de la sécrétion de neurotransmetteurs, ce qui entraîne des troubles cognitifs et fonctionnels.
Les inhibiteurs de la cholinestérase se sont imposés comme traitement de première ligne de l’AK. Ils offrent un soulagement symptomatique en permettant un maintien prolongé des processus cholinergiques dans le cerveau.
La rivastigmine est le seul inhibiteur de la cholinestérase autorisé sous forme de patch transdermique ou de gélules orales pour le traitement symptomatique de la MA légère à modérée aux États-Unis et dans de nombreux autres pays, dont parfois la Suisse. Les deux formules ont en outre une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis pour le traitement de la démence parkinsonienne.
Des études antérieures ont montré que l’application transdermique quotidienne unique de rivastigmine assure une libération continue du médicament et améliore la tolérance par rapport aux gélules prises deux fois par jour. Une grande étude clinique randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle (IDEAL), d’une durée de 24 semaines, a conclu que le patch de rivastigmine à 9,5 mg/j (10 cm2) est actuellement la dose cible dans le traitement de la MA légère à modérée. Dans l’étude, le patch a montré une efficacité comparable à celle des capsules de 12 mg/j, mais de meilleures valeurs de tolérance, moins d’interruptions de traitement dues à des effets secondaires gastro-intestinaux et une incidence trois fois plus faible de nausées et de vomissements. Cela a permis à la plupart des patients d’atteindre leur dose cible.
L’efficacité de la rivastigmine étant dose-dépendante, des doses plus élevées pourraient apporter un bénéfice supplémentaire par rapport à celles approuvées jusqu’à présent.
Objectif de l’étude
L’objectif de cette étude était de comparer l’efficacité, la sécurité et la tolérance du patch de rivastigmine à une dose plus élevée (13,3 mg/j) à la dose d’entretien actuellement utilisée (9,5 mg/j). Les patients présentaient une AK légère à modérée, et ont montré des diminutions fonctionnelles et cognitives sous un patch de 9,5 mg/d pendant la phase initiale d’étiquette ouverte (IOL).
Critères d’inclusion
Femmes ou hommes âgés de 50 à 85 ans :
- avec un diagnostic de démence de type Alzheimer (selon le DSM IV) et de CA probable (selon les critères du NINCDS/ADRDA)
- avec un score MMSE de ≥10 et ≤24.
Critères d’exclusion
- Démences et conditions médicales ou neurologiques, à l’exception des AK, qui pourraient interférer avec l’évaluation de la réponse au médicament examiné dans l’étude.
- Le diagnostic actuel de trouble convulsif non contrôlé
- Maladies cardiovasculaires graves/instables
- Bradycardie (≤50 bpm), syndrome du sinus malade, troubles de la conduction
- État asthmatique aigu, sévère ou instable
- Ulcère gastrique/saignement gastro-intestinal non contrôlé au cours des trois derniers mois
- Obstruction urinaire cliniquement significative
- Allergie aux produits contenant de la vitamine E
- Sensibilité aux substances cholinergiques ou lésion/maladie cutanée empêchant l’administration d’un patch transdermique
- Malignité d’un organe quelconque au cours des 5 dernières années, sauf si stable
- Historique d’un diagnostic actuel de maladie cérébrovasculaire.
En outre, il était interdit aux patients de prendre tout inhibiteur de la cholinestérase ou d’appliquer tout autre traitement AK autorisé deux semaines avant le début de l’étude, à l’exception d’un traitement stable à la mémantine (s’il avait été initié ≥3 mois avant le début de l’étude) et de l’utilisation de médicaments en phase de développement, de nouveaux médicaments psychotropes ou d’agents dopaminergiques et d’anticholinergiques (s’ils n’avaient pas été pris à une dose stable au cours des quatre semaines précédant le début de l’étude).
Conception de l’étude
Étude multicentrique de 72 à 96 semaines comprenant une phase de LIO de 24 à 48 semaines suivie d’une phase de 48 semaines randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles.
Groupes d’étude
Groupe 1 : 287 patients ont reçu le patch de rivastigmine de 9,5 mg/j pendant la phase en double aveugle de 48 semaines.
Groupe 2 : 280 patients ont reçu le patch de rivastigmine de 13,3 mg/j (15 cm2) pendant la phase en double aveugle de 48 semaines.
Seuls les patients qui ont toléré le patch de 9,5 mg/d ont eu la possibilité d’être inclus dans la phase en double aveugle.
Méthodes de mesure
- L’effet primaire était défini comme la variation de l’échelle “Instrumental Activities of Daily Living domain of the Alzheimer’s Disease Cooperative Study” (ADCS-IADL) et de l’échelle “Alzheimer’s Disease Assessment Scale, cognitive subscale” (ADAS-cog) entre le début de la phase en double aveugle et la semaine 48.
- Au cours de la même période d’étude, les effets secondaires mesurés ont été le temps écoulé avant le premier déclin fonctionnel sur l’échelle ADCS-IADL, ainsi que les changements dans le “Trail Making Test parts A and B” (TMT-A et TMT-B), le “10-item Neuropsychiatric Inventory” (NPI-10) et le “NPI-caregiver distress scale” (NPI-D).
- En outre, la sécurité et la tolérance ont été étudiées.
Résultats
- Sur les 1 584 patients inscrits à la phase IOL, 567 répondaient au critère de déclin antérieur des capacités cognitives et fonctionnelles. Ils ont donc été randomisés.
- Dans le premier groupe, 203 patients ont terminé la phase en double aveugle dans son intégralité.
- Dans le second groupe , 207 patients ont terminé la phase en double aveugle dans son intégralité.
Effet primaire
- À tous les moments, les patients ont présenté de meilleurs scores sur les échelles ADCS-IADL et ADAS-cog avec un traitement par le patch de 13,3 mg/d, c’est-à-dire que les diminutions sur les échelles étaient moins importantes avec une dose plus élevée.
- De la semaine 16 à la semaine 48 (16, 24, 32, 48), le patch de 13,3 mg/d était statistiquement supérieur au patch de 9,5 mg/d sur l’échelle ADCS-IADL, c’est-à-dire que le déclin sur l’échelle était plus faible sous une dose plus élevée.
- A la semaine 24, mais pas à la semaine 48, le patch de 13,3 mg/d était statistiquement supérieur au patch de 9,5 mg/d sur l’échelle ADAS-cog, c’est-à-dire que la diminution sur l’échelle était plus faible sous une dose plus élevée.
Effet secondaire
- Le délai avant le premier déclin fonctionnel sur l’échelle ADCS-IADL a eu tendance à être plus long dans le groupe 13,3 mg/d, mais les différences observées n’étaient pas statistiquement significatives.
- La proportion de patients présentant des diminutions fonctionnelles était plus faible dans le groupe 13,3 mg/d, les différences observées étaient statistiquement mais non significatives.
- Aucune différence statistiquement significative n’a été observée pour les autres critères d’évaluation secondaires.
Sécurité
- L’incidence des effets indésirables graves (EIG) et des décès était identique dans les deux groupes. Aucun des décès n’est survenu en raison de la médication.
- L’incidence des effets indésirables (EI) a été plus élevée dans le groupe 13,3 mg/d. Les effets indésirables les plus fréquents ont été observés chez les patients ayant reçu des doses plus élevées.
- Les EIG les plus fréquents au cours de la phase en double aveugle étaient les infections et les infestations, ainsi que les troubles du système nerveux.
- Les EI les plus fréquents au cours de la phase en double aveugle étaient des troubles gastro-intestinaux, psychologiques et du système nerveux.
- Le nombre d’arrêts de traitement pour cause d’EI a été plus faible dans le groupe 13,3 mg/d. Le nombre d’arrêts de traitement pour cause d’EI a été plus élevé dans le groupe 13,3 mg/d.
- Les EI les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement étaient les troubles gastro-intestinaux, psychologiques et généraux.
Discussion
Dans cette étude, les patients qui subissaient auparavant un déclin fonctionnel et cognitif avec la dose d’entretien actuellement autorisée d’un patch de 9,5 mg/d ont montré un bénéfice supplémentaire lorsqu’ils ont reçu la dose plus élevée de 13,3 mg/d. Le patch de 9,5 mg/d a été utilisé dans le cadre d’un essai clinique de phase III.
La dose plus élevée a entraîné des baisses moins importantes sur l’échelle ADCS-IADL, de manière significative à partir de la semaine 16 jusqu’à la semaine 48. En outre, elle a également entraîné des baisses statistiquement significatives sur l’échelle ADAS-cog à la semaine 24, mais pas à la semaine 48. Alors que les effets secondaires n’ont pas atteint un niveau significatif, la tolérance et la sécurité ont été globalement bonnes.
Les résultats sont pertinents d’un point de vue clinique et soutiennent la conclusion que l’effet des inhibiteurs de la cholinestérase dépend de la dose et qu’une plus grande attention devrait être accordée à l’obtention et au maintien de la dose optimale à l’avenir. L’intégrité du patient ainsi garantie plus longtemps offre des avantages précieux, comme une plus grande indépendance vis-à-vis de la famille et/ou des soignants, ainsi qu’un placement ultérieur dans des institutions de soins.
Conclusion
Le patch de rivastigmine à 13,3 mg/j réduit significativement le déclin sur l’échelle ACDS-IADL par rapport à la dose inférieure. En outre, il a été bien toléré.
Source : Cummings J, et al. : Étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, de 48 semaines sur l’efficacité et la sécurité d’un patch de rivastigmine à dose plus élevée (15 vs. 10 cm2) dans la maladie d’Alzheimer. Dement Geriatr Cogn Disord 2012 ; 33 : 341-353 DOI : 10.1159/000340056.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2013 ; 8 (10) : 29-30.
