Les développements technologiques rapides dans le domaine du diagnostic et les innovations dans la thérapie multimodale dans le domaine de l’hématologie et de l’oncologie médicale ont été au centre de la réunion annuelle. Alors que les immunothérapies à base d’anticorps monoclonaux spécifiques des tumeurs et d’inhibiteurs de points de contrôle font déjà partie du quotidien des oncologues, les approches immunothérapeutiques combinées et les immunothérapies basées sur la thérapie cellulaire sont au cœur des études cliniques actuelles. Celles-ci ont été examinées et discutées plus en détail.
Les cellules T régulatrices (Tregs) jouent un rôle crucial dans le maintien de la tolérance immunitaire, mais leur présence dans le microenvironnement tumoral (TME) peut atténuer la réponse immunitaire anti-tumorale. La cytokine pro-inflammatoire IL-23, principalement produite par les cellules myéloïdes, favorise paradoxalement la croissance tumorale dans les modèles précliniques et est corrélée à de mauvais résultats cliniques. Cependant, les mécanismes spécifiques qui sous-tendent les effets de l’IL-23 sur la promotion des tumeurs ne sont pas encore clairs. Dans une étude, plusieurs modèles précliniques de cancer ont été utilisés avec une nouvelle souche de souris rapporteur et des analyses de cellules individuelles pour cartographier de manière exhaustive les répondeurs cellulaires et les sources d’IL-23 dans le TME [1]. En outre, les effets de la signalisation de l’IL23R dans les Tregs au sein du TME ont été étudiés à l’aide de souris knock-out conditionnelles. L’objectif était de comprendre l’influence de l’IL23R sur la stabilité de Treg et la fonction suppressive, tant dans le TME murin que dans le TME humain.
Dans cette étude, les macrophages associés aux tumeurs ont été identifiés comme les producteurs primaires d’IL-23 dans le TME. Parmi les cellules qui perçoivent l’IL-23, on a découvert un sous-groupe de Tregs hautement suppressifs qui pénètrent dans la tumeur. L’ablation spécifique d’Il23r dans Tregs a entraîné une réduction significative de la croissance tumorale dans différents modèles précliniques. De manière remarquable, la réduction de la croissance tumorale observée lors de l’ablation spécifique des Treg correspondait à la cinétique observée chez les souris ayant subi une perte totale d’Il23r. Cela suggère que les Tregs sont la cible pertinente de l’IL-23 dans le TME. D’un point de vue mécanique, la signalisation de l’IL23R favorise un programme eectorTreg (eTreg) caractérisé par une expression accrue du facteur de transcription maître Foxp3 et de cibles importantes en aval impliquées dans la fonction suppressive. Les Tregs décrits par l’IL23r ont montré une capacité de suppression réduite et des signes de déstabilisation des Tregs. L’analyse du transcriptome a révélé que la signalisation IL23R est cruciale pour la transition des Tregs d’un programme de différenciation activé à un programme eTreg. Il est important de noter que ces résultats ont été validés dans le contexte du cancer humain pour différents types de tumeurs solides.
Données du monde réel sur le cancer du sein
Les oncogènes font partie d’un paysage génomique complexe, caractérisé par des modifications supplémentaires. Ceux-ci pourraient à leur tour être des cibles ou des biomarqueurs potentiels de la réponse à un traitement. Une plate-forme OncoVision a été développée et mise en œuvre. Il s’agit d’une plate-forme informatique automatisée à vocation clinique permettant d’identifier et de suivre dynamiquement les patients sur la base de critères moléculaires et cliniques [2]. Pour ce faire, 122 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ont été analysées et ont subi un séquençage de nouvelle génération basé sur la capture hybride afin de détecter des modifications génomiques cliniquement pertinentes. Les données ont ensuite été analysées à l’aide de la plateforme OncoVision pour détecter l’apparition de co-modifications. Pour chaque patient, des modèles moléculaires ont été évalués, le premier partenaire génétique représentant une modification figurant sur l’échelle ESMO de capacité d’action clinique des cibles moléculaires (ESCAT).
La plate-forme OncoVision a identifié avec succès des modèles moléculaires. Au total, 58,2% des patients ont été identifiés comme présentant au moins une co-modification et 61 patients (50,0%) ont été identifiés comme présentant deux modifications génétiques potentiellement vulnérables. Chez 10 (8,2%) patients, trois co-modifications répertoriées dans l’ESCAT ont été observées. La plateforme OncoVision a permis de détecter des modifications simultanées liées au traitement chez plus de 50% des patientes examinées. Avec l’élargissement du paysage des thérapies moléculaires ciblées, les combinaisons de thérapies personnalisées deviennent de plus en plus pertinentes. La plateforme OncoVision est une méthode nouvelle et efficace pour identifier les modèles moléculaires pertinents pour le traitement du cancer du sein.
Le cancer du poumon dans le cadre des soins palliatifs
Les possibilités de traitement des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules (CPC) se sont considérablement améliorées avec l’approbation des deux premiers inhibiteurs de point de contrôle (IPC), l’atezolizumab et le durvalumab, pour les CPC de stade IV. L’introduction de l’IPC a-t-elle influencé l’utilisation de la PCI ? Quelles sont les caractéristiques des patients et des tumeurs des personnes atteintes avec et sans traitement de première ligne contenant des IPC et, au sein de ces groupes, avec et sans ICP ? Une étude s’est penchée sur ces questions [3]. CRISP est une plateforme de recherche clinique prospective et multicentrique dont l’objectif est de comprendre la réalité du traitement des patients atteints de cancer du poumon en Allemagne. Entre septembre 2019 et avril 2021, 114 sites en Allemagne ont recruté 817 patients avec un diagnostic de SCLC à tous les stades. Outre des détails sur les caractéristiques des patients et des tumeurs, les traitements systémiques et les résultats, des informations sur les radiothérapies, telles que les PCI, ont également été collectées.
149 patients sans métastases du SNC documentées et ayant terminé leur traitement de première ligne avec la meilleure réponse CR/PR/SD ont été identifiés comme potentiellement éligibles pour un traitement par ICP. Sur les 149 patients, 114 patients (77%) ont été traités avec un IPC de première ligne et 35 patients (23%) sans IPC de deuxième ligne. Sur les 114 patients traités par IPC et éligibles pour une ICP, 25 patients (22%) ont reçu une ICP, 78 patients (68%) n’ont pas reçu d’ICP et 11 patients (10%) avaient encore la possibilité de recevoir une ICP dans le futur. Dans l’ensemble, les IPC combinés à la chimiothérapie sont rapidement devenus le nouveau standard de traitement des SCLC au stade extensif. Les caractéristiques des patients traités avec et sans IPC ne présentent pas de grandes différences. Cela suggère qu’aucune caractéristique spécifique du patient n’influence la prise de décision concernant le traitement par IPC. L’ICP a été réalisée chez un quart à un tiers des patients éligibles. Dans le groupe de patients ayant reçu un traitement de première ligne par IPC, davantage de femmes et de patients plus jeunes en médiane ont reçu une ICP.
Le cancer du pancréas et le rôle des inhibiteurs de points de contrôle
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), qui ciblent la protéine de mort cellulaire programmée 1-ligand 1 (PD-L1) ou son récepteur PD-1, n’ont pas amélioré les résultats thérapeutiques dans l’adénocarcinome ductal du pancréas (PDAC), malgré leur succès dans d’autres types de cancer. La résistance au PDAC est généralement expliquée par la nature immunosuppressive du microenvironnement tumoral du PDAC (TME). Les macrophages représentent une population abondante de cellules immunitaires dans l’ETM du PDAC et peuvent, selon leur phénotype, soit soutenir soit inhiber la progression tumorale. Afin de mieux comprendre l’échec du traitement par les inhibiteurs de PD-L1/PD-1 dans la PDAC, une étude a examiné l’expression de PD-L1 dans le contexte d’une TME dynamique dans la PDAC, en se concentrant sur l’influence des macrophages [4]. Des échantillons de PDAC découpés chirurgicalement et les métastases hépatiques correspondantes ont été colorés par immunohistochimie et l’expression de PD-L1 dans la tumeur et dans le TME a été déterminée. Afin d’étudier les effets des interactions cellulaires sur l’expression de PD-L1, un modèle de coculture sphéroïde 3D de cellules PDAC et de différents rapports de macrophages polarisés de type M1 et M2 et de cellules T CD8+ a été développé. L’effet du traitement par ICI sur la viabilité des cellules tumorales et le phénotype des macrophages et des cellules T CD8+ a été déterminé par le test d’apoptose, la cytométrie ow et l’analyse des surnageants de culture.
Les analyses immunohistochimiques ont confirmé que PD-L1 est principalement exprimé par les cellules stromales, y compris les macrophages. Une fréquence locale élevée de macrophages et une forte coloration PD-L1 ont souvent été observées sur les fronts d’invasion des lésions tumorales, entre les cellules T CD8+ et les cellules tumorales. En accord avec les résultats in situ, une expression élevée de PD-L1 a été observée dans les macrophages plutôt que dans les cellules PDAC dans le modèle de culture 3D. Le phénotype effecteur des cellules T CD8+ co-cultivées, qui se traduit par l’expression de marqueurs d’activation et la libération de molécules ectomères, a été renforcé dans les sphéroïdes de co-culture de macrophages PDAC. Cependant, l’apoptose des cellules PDAC n’a pas été augmentée par ce phénotype d’effecteur renforcé. En outre, le traitement ICI par durvalumab ou pembrolizumab, seul ou en association avec la gemcitabine, a eu peu d’effets sur le phénotype effecteur des cellules T CD8+ ou sur l’apoptose des cellules PDAC.
L’inhibition de l’axe PD-1/PD-L1 n’a pas permis d’améliorer le phénotype cytotoxique des cellules T CD8+, bien que les macrophages aient présenté une forte expression de PD-L1. Cela suggère que des mécanismes alternatifs dominent les défenses immunitaires dans la PDAC.
Nouveaux facteurs de risque dans la LLC
À l’ère de la chimio-immunothérapie (CIT) dans la LLC, plusieurs facteurs de risque biologiques ont été identifiés pour une survie sans progression (PFS) et une survie globale (OS) plus courtes. L’IPI CLL, qui inclut les principaux facteurs défavorables (statut TP53 et IGHV, ß2-MG, âge, stade), prédit de manière fiable les résultats dans le cadre de l’ITC. Les inhibiteurs de BTK (BTKi) et de Bcl-2 sont désormais largement acceptés dans le traitement de première ligne et de récidive. Il est donc important d’examiner la valeur pronostique de ces facteurs de risque connus dans le contexte de nouvelles molécules et d’identifier de nouveaux facteurs pronostiques [5].
Les aberrations TP53 (TP53ab) ont l’impact négatif le plus important sur les résultats de CIT. Dans le contexte du BTKi, la présence de TP53ab est toujours globalement associée à une moins bonne PFS et OS1. Dans plusieurs grandes études sur le BTKi, aucune différence de PFS n’a été observée entre les patients avec et sans TP53ab. Dans le contexte du venetoclax (ven) + obinutuzumab à durée limitée, les TP53ab restent un facteur pronostique indépendant de PFS plus courte. L’IGHV non muté (U-CLL) est associé à une moins bonne PFS et OS en cas de CIT. En ce qui concerne le traitement BTKi, seules quelques études ont observé une PFS plus courte chez les patients atteints de LLC-U, tandis que les suivis à long terme de la plupart des études BTKi pivots n’ont pas montré d’impact significatif de la LLC-U sur la PFS, ce qui souligne le rôle important du BTKi dans ce groupe de patients. Dans les études CLL13 et CLL14, les patients atteints de LLC-U et recevant des combinaisons de ven limitées dans le temps ont eu une PFS nettement plus courte, mais beaucoup moins prononcée qu’avec CIT. Les caryotypes complexes sont associés à de moins bons résultats chez les patients traités par CIT. Chez les patients traités par ibrutinib, un nombre croissant d’aberrations a également entraîné une PFS et un OS plus courts. Dans le cas des combinaisons basées sur les veines, ce ne sont pas trois, mais seulement cinq aberrations qui ont constitué un facteur de risque indépendant pour une PFS plus courte. En plus de ces facteurs de risque établis, de grandes études utilisant des approches intégratives multi-omiques ont proposé de nouveaux sous-groupes biologiques basés sur des caractéristiques génomiques/épigénomiques/protéomiques. Ces résultats doivent toutefois être validés dans des populations de patients plus homogènes et traitées en temps réel.
La plupart des facteurs de risque biologiques établis, tels que TP53ab, U-CLL, CKT et ß2-MG, continuent de jouer un rôle (réduit) dans le contexte de l’inhibition des BTK et Bcl-2. TP53ab et U-CLL semblent être plus pronostiques avec des combinaisons de ven limitées dans le temps qu’avec un traitement continu de BTKi. Toutefois, les données issues de comparaisons directes font défaut.
Congrès : réunion annuelle des sociétés allemande, autrichienne et suisse d’hématologie et d’oncologie médicale
Littérature :
- Wertheimer T, Zwicky P, Rindlisbacher L, et al.: IL-23 stabilizes an effector Treg program in the tumor microenvironment. V34. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Hempel L, Ebner F, Veloso de Oliveira J, et al.: Real-world outcomes of an automated physician support system for analysis of actionable co-alterations and molecular biomarker patterns in advanced breast cancer patients. V43. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Reck M, Gauler T, Waller CF, et al.: SCLC patients treated with vs without prophylactic cranial irradiation in palliative setting after systemic treatment with checkpoint inhibitors – Data from the Clinical Research platform Into molecular testing, treatment and outcome of (non-) Small cell lung carcinoma Patients (CRISP; AIO-TRK-0315). V46. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5):1–354.
- Daunke T, Beckinger S, Rahn S, et al.: Analysis of the immune checkpoint regulator PD-L1 in the tumor-stroma interplay of pancreatic ductal adenocarcinoma with a focus on the role of macrophages. V55. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Fürstenau M: New biological risk factors. V68. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023 ; 46(suppl 5) : 1-354.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(5): 30–31
