Le stress responsable des troubles uni- et bipolaires

Au cours des 20 à 30 dernières années, de nouvelles connaissances ont été acquises en permanence sur les mécanismes pouvant conduire à un trouble affectif. L’accent est mis sur les mécanismes neurobiologiques dans lesquels le stress chronique joue un rôle central. Lors du congrès de la Swiss Federation of Clinical Neuro-Societies (SFCNS) de cette année, des experts en recherche fondamentale et clinique ont présenté les dernières découvertes concernant l’apparition de la dépression et des troubles bipolaires. Dans le domaine de la SEP, les essais cliniques de plusieurs nouvelles substances sont déjà bien avancés. C’est également un sujet qui a été abordé à Montreux.

Le stress entraîne une activation de l’axe HPA (hypothalamus-hypophyse-surrénales) et la sécrétion d’hormones de stress. Un mécanisme de rétroaction négative permet normalement de freiner à nouveau l’axe HPA et de réduire la sécrétion d’hormones. Chez les personnes prédisposées, ce mécanisme de rétroaction échoue et l’axe HPA reste activé en permanence.

Dépression – l’hypothèse du réseau

Contrairement aux théories précédentes, selon lesquelles la dépression serait causée par un déséquilibre neurochimique, on suppose aujourd’hui que la dépression est due à des perturbations des processus d’information dans certains réseaux neuronaux (hypothèse du réseau de la dépression) [1]. Carmen Sandi, Lausanne, a déclaré : “Lorsque les animaux sont soumis à un stress chronique, ils développent des troubles cognitifs, des comportements de type dépressif et de l’anxiété”. Au niveau moléculaire, les molécules d’adhésion des cellules neurales (NCAM) semblent être des médiateurs importants des effets du stress sur le cerveau. Dans des études animales sur des rongeurs soumis à un stress chronique, Sandi et ses collègues ont constaté une atrophie de l’hippocampe et des changements structurels dans le cortex préfrontal et l’amygdale, avec des modifications fonctionnelles correspondantes. En même temps, ils ont trouvé des modèles modifiés d’expression de NCAM, ce qui suggère que ces molécules jouent un rôle clé dans le développement des dommages neuronaux induits par le stress et dans la neuroprotection [2–4]. Les NCAM pourraient ainsi devenir la cible d’une nouvelle approche dans le traitement de la dépression. “En outre, il semble qu’une structure de personnalité marquée par une forte anxiété ainsi que des expériences de stress avant l’adolescence augmentent la vulnérabilité aux situations de stress et prédisposent ainsi au développement d’une dépression. La prévention serait donc très importante dans ce cas”, explique le professeur Sandi [5].

Imagerie dans la dépression et les troubles anxieux

Bien que l’on connaisse déjà les mécanismes qui conduisent à la dépression, il n’est pas possible d’établir un lien entre le phénotype clinique de la maladie et le génotype. Grâce aux techniques d’imagerie (par ex. tomographie par émission de positrons, spectroscopie par résonance magnétique, imagerie par résonance magnétique fonctionnelle), on espère pouvoir mieux définir les phénotypes cliniques à partir de différents endophénotypes et développer de nouveaux traitements sur mesure [6]. “L’imagerie est importante pour établir un lien entre les gènes, les processus biochimiques, les systèmes fonctionnels, l’endophénotype et le phénotype clinique. Nous avons besoin de l’imagerie pour traduire les structures cibles identifiées chez l’homme en modèles animaux ou, inversement, les comportements dysfonctionnels chez l’animal en recherche clinique”, a expliqué le professeur Erich Seifritz, Zurich. Les premiers à travailler avec l’imagerie ont été Drevets et al. qui ont pu montrer, à l’aide de la TEP, que les patients souffrant de dépression présentaient des modifications métaboliques significatives et circonscrites ainsi que des altérations spécifiques qui étaient absentes chez les personnes sans dépression [7]. Quelques années plus tard, Pezawas et al. ont découvert chez des personnes non dépressives, mais présentant une constellation génétique à risque et un polymorphisme fonctionnel du gène transporteur de sérotonine, des modifications structurelles qui ne se retrouvaient pas chez les personnes non porteuses de ce polymorphisme [8]. C’est la première fois qu’un endophénotype associé à un risque accru de maladie, mais sans manifestations cliniques, a pu être identifié. Un autre exemple est le travail de Sheline et al. qui ont montré par IRM fonctionnelle que les patients souffrant de dépression majeure ont une connectivité beaucoup plus dense du nexus dorsal avec différentes zones du cerveau que les personnes saines [9]. “Sur la base de ces résultats, nous avons constaté dans notre propre étude avec des volontaires sains que la kétamine, un antidépresseur puissant, réduisait significativement la connectivité dans le nexus dorsal”, explique le professeur Seifritz. [10].
Un autre travail intéressant est celui de de Rubeis et al. qui ont trouvé des changements identiques d’activité et d’inactivité dans certaines zones du cerveau chez des patients traités avec succès pour une dépression, indépendamment du fait qu’ils aient suivi une pharmacothérapie ou une thérapie cognitivo-comportementale [11]. “Nous espérons que les connaissances que nous tirons de la recherche avec les techniques d’imagerie ouvriront des possibilités de traitement plus spécifique de la maladie très hétérogène qu’est la dépression à l’avenir”, a conclu le professeur Seifritz.

Troubles bipolaires : une maladie multisystémique ?

Les troubles bipolaires sont relativement fréquents, avec une prévalence de 2-3%, et débutent généralement à l’adolescence ou au début de l’âge adulte. Depuis peu, on préconise de considérer les troubles bipolaires comme faisant partie d’une maladie multisystémique [12]. Selon cette théorie, différents mécanismes conduisent à une immuno-inflammation cérébrale et périphérique, qui peut à son tour déclencher un trouble bipolaire, mais aussi le diabète, l’obésité, l’hypertension ainsi que des maladies cérébrovasculaires et cardiovasculaires(figure 1). “L’un des mécanismes centraux conduisant à cette immuno-inflammation est le stress”, a déclaré le professeur Jean-Michel Aubry, Genève. On sait que le stress est un facteur environnemental qui déclenche à la fois des phases dépressives et maniaques, et que les événements présentant un niveau de stress élevé sont les plus forts prédicteurs de récidives.

La vulnérabilité au stress varie considérablement d’un individu à l’autre et dépend de facteurs cognitifs, familiaux et génétiques. Curieusement, avec l’âge, le stress augmente de moins en moins le risque de développer un trouble bipolaire, c’est pourquoi on pense qu’il existe une fenêtre critique au cours de laquelle le stress entraîne des modifications cérébrales susceptibles d’aboutir à un trouble bipolaire [13, 14]. Tout comme dans la dépression unipolaire, l’axe HPA est également suractivé dans les troubles bipolaires. Une dérégulation permanente de l’axe HPA chez les patients en rémission indique un risque de rechute plus élevé.

Des études épidémiologiques montrent que les descendants de parents souffrant de troubles affectifs ont un risque accru de développer eux-mêmes un trouble affectif ou un trouble anxieux [15]. Chez ces enfants et adolescents, des niveaux élevés de cortisol indiquent de légères perturbations de l’axe HPA, qui peuvent augmenter la vulnérabilité aux troubles bipolaires [16].
Chez les patients atteints de troubles bipolaires, on observe des taux élevés d’IL-6 et de TNF-α aux stades précoces de la maladie et pendant les épisodes dépressifs et maniaques [17, 18]. Il est même possible que le système immunitaire soit activé avant que la maladie ne se déclare. On ne sait pas encore si ces anomalies immunologiques coïncident avec les troubles de l’axe HPA chez les personnes à risque. “En résumé, les facteurs génétiques et environnementaux (stress psychologique) contribuent à une vulnérabilité neuroendocrinienne et immunologique qui augmente le risque de troubles bipolaires, mais aussi de maladies inflammatoires”, a déclaré le professeur Aubry [18].

Nouvelles substances pour la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est l’un des thèmes incontournables de tout événement axé sur la neurologie, y compris à Montreux. Ces dernières années, les recherches intensives dans ce domaine ont notamment permis de mettre à disposition de nouvelles options thérapeutiques. Les essais cliniques de deux autres médicaments, le tériflunomide et l’alemtuzumab, sont déjà bien avancés. Le tériflunomide, disponible sous forme orale, est un métabolite actif du léflunomide [19]. Le léflunomide a montré un effet anti-inflammatoire dans plusieurs modèles animaux de maladies auto-immunes, y compris l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Le tériflunomide provoque une inhibition de la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH), une enzyme importante dans la néosynthèse de la pyrimidine. Il réduit ainsi l’expansion clonale des lymphocytes activés et l’activité inflammatoire dans la SEP.

TEMSO et TOWER

L’étude de phase III TEMSO a comparé deux doses différentes de tériflunomide (7 ou 14 mg) à un placebo chez 1 088 patients atteints de SEP rémittente (RRMS) [20]. Il en ressort une réduction du taux de poussée de 31,2 et 31,5% (p<0,001) et une réduction significative du risque de progression du handicap de 29,8% pour la dose de 14 mg (p=0,03). Les effets secondaires les plus fréquents ont été la diarrhée et les nausées, un amincissement temporaire des cheveux et une légère augmentation des tests hépatiques. Toutefois, les effets secondaires n’ont que rarement entraîné l’arrêt du traitement. La phase d’extension en aveugle de la dose de TEMSO, portant sur 68% de la population initiale de l’étude, a montré un effet persistant du traitement par tériflunomide sur les critères cliniques et d’IRM sur une période de cinq ans après la randomisation initiale [21].

TOWER a également comparé deux doses de tériflunomide en monothérapie à un placebo [22]. La dose de 14 mg a réduit le taux annuel de poussées (ARR) versus placebo de 36,6% (p<0,001) et la progression du handicap confirmée pendant au moins 12 semaines de 31,5% (p=0,044).

Destruction sélective des cellules B et T

L’alemtuzumab, anticorps monoclonal sélectif anti-CD52, entraîne une destruction sélective des lymphocytes T et B via une cytotoxicité dépendante des anticorps et une lyse cellulaire médiée par le complément [23]. Dans les deux études CARE-MS I et II, l’alemtuzumab s’est révélé supérieur à l’interféron bêta-1a s.c. [24, 25]. Le traitement a entraîné une réduction de l’activité clinique de la maladie (réduction du risque de poussée de 54,9% dans CARE-MS I et de 49,4% dans CARE-MS II), mais a également entraîné un taux considérable de maladies auto-immunes secondaires (16-19% de thyroïdite auto-immune, 1% de thrombocytopénie immunitaire). Dans la plupart des cas, les maladies de la thyroïde pouvaient être traitées par une médication orale conventionnelle. La thrombocytopénie immunitaire a également répondu rapidement et durablement à un traitement de première ligne.