Le paysage thérapeutique de l’eczéma atopique a été récemment dynamisé par des tendances innovantes en matière de traitement topique et systémique. Comme c’est souvent le cas, les Américains sont en avance sur les Européens en matière d’homologation.
La compréhension de la pathogenèse de la dermatite atopique (dysfonctionnement de la barrière cutanée et inflammation induite par les Th2) est actuellement en pleine évolution. De nombreux médicaments innovants tentent désormais d’influencer de manière ciblée différentes voies inflammatoires récemment identifiées.
Nouvelles options thérapeutiques topiques
Crisaborol 2% pommade a été approuvé fin 2016 aux États-Unis pour le traitement topique de la dermatite atopique légère à modérée chez les patients âgés de deux ans et plus. Outre les corticostéroïdes topiques et les inhibiteurs de la calcineurine, une autre option de traitement topique est donc disponible aux États-Unis. La pommade, qui est appliquée deux fois par jour, contient un inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (inhibiteur de la PDE4, le crisaborol). Chez les patients atteints de dermatite atopique, l’activité de la PDE4 est augmentée dans les cellules inflammatoires. Le crisaborol inhibe la PDE4 et sa capacité à dégrader l’adénosine monophosphate cyclique intracellulaire. Cela permet de bloquer la libération de cytokines pro-inflammatoires par voie médicamenteuse et de réduire l’inflammation locale [1]. Outre d’autres inhibiteurs de la PDE4, le tapinarof (un agoniste du récepteur arylhydrocarboné destiné à la thérapie anti-inflammatoire topique et à l’amélioration de la fonction de barrière épidermique) et les inhibiteurs topiques des JAK sont actuellement en cours de développement.
Crisaborol topique efficace à court et à long terme et bien toléré
Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées par un véhicule, portant sur un total de 1 522 patients âgés de 2 à 79 ans (86% entre 2 et 17 ans), ont permis de démontrer l’efficacité et l’innocuité du nouveau traitement topique pendant 28 jours [1]. Pour mesurer l’efficacité, nous avons utilisé le score ISGA (Investigator’s Static Global Assessment), qui comprend cinq degrés (0 = guéri, 1 = presque guéri, 2 = léger, 3 = modéré, 4 = sévère), en évaluant l’érythème, l’induration ou la papule et le suintement ou la formation de croûtes. Au départ, 61,5% des 1016 patients du groupe Crisaborol et des 506 patients du groupe Véhicules présentaient une expression modérée de la maladie (ISGA grade 3) et dans 38,5% des cas, il s’agissait d’une forme légère (ISGA grade 2). Le succès du traitement au 29e jour était considéré comme un ISGA de grade 0 (guéri) ou de grade 1 (presque guéri) avec une amélioration d’au moins deux degrés depuis le début de l’étude. Le succès thérapeutique a été significativement plus fréquent dans le groupe crisaborol que dans le groupe véhicule (dans la première étude AD-301 chez 32,8% des patients contre 25,4%, dans la deuxième étude AD-302 chez 31,4% contre 18,0%) [1]. L’important “effet véhicule” a également été observé dans d’autres études cliniques sur la dermatite atopique, lorsque des formulations topiques actives ont été comparées aux émollients (véhicules) qui améliorent la fonction de la barrière cutanée [1]. L’état de la peau et le prurit se sont tous deux améliorés plus rapidement avec la pommade au crisaborol qu’avec le véhicule seul. L’innocuité à long terme de la thérapie topique au crisaborol a été évaluée après les deux études de 28 jours dans une étude open-label de 48 semaines chez 517 patients [2]. Les événements indésirables signalés n’étaient généralement pas liés au traitement par le crisaborol (93%). Il n’y avait pas souvent de lien possible, par exemple en cas de douleur (brûlure, piqûre) ou d’infection au site d’application, d’aggravation de la dermatite atopique sous traitement intermittent par Crisaborol, de rhinopharyngite ou d’infection des voies respiratoires supérieures. Il n’y avait aucune indication de problèmes de sécurité (par exemple, concernant les résultats de laboratoire, les infections graves, les néoplasmes). Aucun des effets secondaires cutanés redoutés avec les corticostéroïdes topiques (télangiectasies, atrophie) n’a été observé [2]. Comme l’absorption systémique du crisaborol est faible et que sa dégradation en métabolites inactifs est rapide, le risque d’effets secondaires systémiques est faible [1].
Dupilumab, une nouvelle option thérapeutique systémique
Le traitement systémique de la dermatite atopique est encore plus avancé que le traitement topique. Le conférencier a même parlé d’une “révolution thérapeutique systémique”. Les efforts de développement de médicaments systémiques innovants ont déjà été récompensés aux États-Unis par l’autorisation de mise sur le marché du dupilumab, un bloqueur d’IL-4/IL-13, chez les adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère insuffisamment contrôlée par un traitement topique. Cet anticorps monoclonal humain est injecté par voie sous-cutanée et se lie à la sous-unité de récepteur commune (IL-4R-α) de l’IL-4 et de l’IL-13 sur différentes cellules immunitaires, inhibant ainsi le signal déclenché par les deux cytokines inflammatoires Th2 IL-4 et IL-13. L’IL-4 et l’IL-13 sont les deux cytokines les plus importantes dans la régulation de la synthèse des IgE et dans la production de l’inflammation atopique.
Les deux études de phase III randomisées et contrôlées par placebo de 16 semaines, SOLO 1 (671 patients) et SOLO 2 (708 patients), ont évalué l’efficacité de 300 mg de dupilumab par voie sous-cutanée chaque semaine ou toutes les deux semaines par rapport à un placebo [3]. Après 16 semaines, le dupilumab a permis d’obtenir une amélioration de 75% de l’indice d’étendue et de sévérité de l’eczéma (EASI75) chez une proportion significativement plus élevée de patients dans les deux schémas posologiques par rapport au placebo, par exemple 52,5% dans SOLO 1 avec dupilumab hebdomadaire et 51,3% avec dupilumab toutes les deux semaines, contre 14,7% avec le placebo. Le dupilumab a également permis de soulager rapidement et durablement les démangeaisons [3].
Traitement réussi par dupilumab systémique et corticostéroïde topique
Chez des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère, l’étude à long terme LIBERTY AD CHRONOS a évalué pendant 52 semaines l’efficacité et l’innocuité du dupilumab (les deux schémas posologiques) en association avec des corticostéroïdes topiques d’intensité moyenne par rapport à des injections de placebo (en association avec des corticostéroïdes topiques) [4]. Après 16 semaines, le traitement a été efficace chez 64% des patients dans le groupe dupilumab 300 mg toutes les semaines par voie sous-cutanée associé à une corticothérapie topique (EASI75), chez 69% des patients dans l’autre schéma thérapeutique (toutes les deux semaines) et significativement moins souvent chez 23% des patients sous placebo. A un an, la réponse EASI75 était également comparable (64% et 65% vs 22% respectivement). Une réponse EASI90 a été obtenue après 52 semaines avec les deux schémas posologiques de dupilumab dans 51% des cas, contre 16% dans le groupe témoin [4]. Le traitement a également été bien toléré à long terme. Les réactions au site d’injection et les conjonctivites ont été plus fréquentes dans les deux groupes dupilumab que dans le groupe témoin.
La liste actuelle des autres médicaments en cours de développement pour le traitement systémique de la dermatite atopique est très longue. Elle comprend non seulement des produits biologiques qui ciblent différentes cytokines ou leurs récepteurs, mais aussi des inhibiteurs oraux de petites molécules destinés à supprimer l’inflammation ou le prurit.
Certains produits biologiques en cours de développement pour le traitement de la dermatite atopique sont présentés dans le tableau 1.
Source : 26e Congrès de l’EADV, 13-17 septembre 2017, Genève
Littérature :
- Paller AS, et al : Efficacité et sécurité de l’insert crisaborole, un nouvel inhibiteur non stéroïdien de la phosphodiestérase 4 (PDE4) pour le traitement topique de la dermatite atopique (DA) chez l’enfant et l’adulte. J Am Acad Dermatol 2016 ; 75 : 494-503.
- Eichenfield LF, et al : Long-term safety of crisaborole ointment 2% in children and adults with mild to moderate atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2017 ; 77 : 641-649.
- Simpson EL, et al : Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med 2016 ; 375 : 2335-2348.
- Blauvelt A, et al : Prise en charge à long terme de la dermatite atopique modérée à sévère avec dupilumab et des corticostéroïdes topiques concomitants (LIBERTY AD CHRONOS) : un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d’une durée de 1 an. Lancet 2017 ; 389 : 2287-2303.
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2017 ; 27(5) : 43-44
