Le traitement du carcinome mammaire au fil du temps

Le traitement du cancer du sein a considérablement évolué au cours des dernières années. La gestion individuelle des traitements, en fonction de la spécificité du cancer du sein, est désormais au centre des préoccupations.

Le traitement du carcinome mammaire invasif a considérablement évolué au cours des dernières années et décennies. Alors qu’auparavant, la priorité était donnée au traitement chirurgical et qu’une grande partie des patientes étaient traitées en plus par chimiothérapie malgré une opération étendue, nous pouvons aujourd’hui de plus en plus adapter nos offres thérapeutiques à la maladie individuelle de la patiente. Les effets secondaires des traitements médicamenteux et la morbidité opératoire sont ainsi réduits au minimum, tout en conservant bien entendu de bonnes chances de guérison, voire en les améliorant. Sans prétendre à l’exhaustivité, nous allons maintenant examiner de plus près le rôle changeant de la chirurgie et de la chimiothérapie dans le concept thérapeutique.

En 1882, le chirurgien nord-américain William S. Halsted a décrit pour la première fois la mastectomie comme une méthode de traitement efficace du cancer du sein non métastasé. Et bien que le médecin anglais G. Beatson ait également observé dès la fin du XIXe siècle qu’une annexectomie bilatérale pouvait entraîner une réduction des tumeurs mammaires et des métastases, le cancer du sein a été traité exclusivement par la chirurgie et toujours par une mastectomie pendant les 100 années suivantes. Ce n’est que vers la fin des années 70 du 20e siècle que la thérapie conservatrice du sein a été développée en combinaison avec la radiothérapie. La lymphonectomie sentinelle a été introduite dans les années 1990 et s’est imposée depuis la fin du dernier millénaire comme le traitement standard des ganglions lymphatiques axillaires négatifs à l’examen clinique et à l’imagerie. Parallèlement, on a commencé à appréhender le cancer du sein non seulement comme une maladie locale, mais aussi comme une maladie systémique. Les patientes ont été traitées non seulement par la chirurgie, mais aussi par des médicaments. En 1978, le premier traitement antihormonal a été mis sur le marché aux États-Unis avec le tamoxifène et en 1998, le trastuzumab a été le premier anticorps monoclonal à être approuvé par la FDA, initialement en situation métastatique.

Et c’est à peu près la situation qui prévalait au tournant du millénaire. Selon les directives internationales, le cancer du sein doit être traité en premier lieu par chirurgie, si possible en conservant le sein. En cas de positivité des récepteurs hormonaux, un traitement antihormonal a été recommandé après l’opération, ainsi qu’une chimiothérapie adjuvante si nécessaire [1]. Aux États-Unis, il a été conseillé aux femmes de moins de 70 ans de suivre une chimiothérapie à partir d’une taille de tumeur de 1 cm, quel que soit le statut ganglionnaire [2].

Différentes caractéristiques biologiques des tumeurs du cancer du sein

Au cours des deux dernières décennies, on sait de mieux en mieux qu’il existe différents “types” de cancer du sein, qui doivent également être traités différemment. Indépendamment de l’âge, du statut ménopausique et du statut ganglionnaire, des facteurs clinico-pathologiques ont été définis depuis le début du millénaire, ce qui nous permet de créer des groupes à risque et d’adapter les recommandations thérapeutiques à ces groupes à risque de manière individuelle. L’objectif est d’éviter les chimiothérapies inutiles et donc néfastes pour les patientes et de définir des groupes de patientes suffisamment traitées par un traitement antihormonal seul.

Les patientes atteintes de tumeurs dites luminal A (récepteurs hormonaux positifs, Her2 nouveau négatif, Ki 67 bas) ont un faible risque de récidive et de métastases. La chimiothérapie peut être évitée chez ces patientes, sauf en cas d’atteinte étendue du Lk. Chez les patientes du groupe à haut risque (récepteurs hormonaux négatifs, Her2 nouveau positif), la chimiothérapie (associée à un traitement par anticorps en cas de Her2 nouveau positif) est indispensable, sauf pour les très petites tumeurs. Toutefois, dans le cas des tumeurs Her2 nouvellement positives, la chimiothérapie peut éventuellement être réduite au profit de l’anticancéreux. Au lieu d’une chimiothérapie “classique” à base d’anthracycline et de taxane, des femmes atteintes d’un petit carcinome mammaire, nouvellement positif à Her2 et à ganglion négatif, ont reçu dans le cadre de l’APT Trial [3] une chimiothérapie comprenant “seulement” 12 cures de Taxol en association avec Herceptin pendant 1 an. Avec un très bon profil d’effets secondaires, les données de survie globale (OS) étaient excellentes. Dans ce groupe de patientes, un traitement par Taxol et Herceptin peut constituer une alternative bien tolérée aux chimiothérapies classiques, plus riches en effets secondaires.

Il reste difficile d’émettre une recommandation de traitement pour le groupe à risque moyen (expression suboptimale des récepteurs hormonaux, G2/3, IC élevé 67, 1-3 ganglions lymphatiques atteints). Dans ce cas, les analyses d’expression génique (par exemple Endopredict®, OnkotypeDX®) peuvent faciliter la décision thérapeutique pour ou contre une chimiothérapie. L’étude TailorX publiée en 2018 [4] a montré que les patientes nodalement négatives atteintes de cancers du sein à récepteurs hormonaux positifs, nouvellement négatifs pour Her2 et présentant un score de récidive moyen de 11-25 au test OnkotypeDX ne tirent aucun bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante. Les résultats de l’essai RxPonder, qui étudie la même question pour les patientes ayant 1 à 3 ganglions lymphatiques atteints, sont en attente.

Traitement chirurgical en situation de traitement adjuvant

Avec l’introduction du traitement conservatoire du sein et de la lymphonectomie sentinelle, la radicalité chirurgicale a déjà nettement diminué à la fin du dernier millénaire. Cependant, même les patientes qui subissent “seulement” une lymphonectomie sentinelle souffrent d’un lymphœdème du bras dans environ 5 à 15% des cas, ce qui peut réduire considérablement la qualité de vie. En outre, un lymphœdème du sein peut survenir en cas de conservation du sein, notamment en cas d’utilisation de plasties de déplacement oncoplastiques étendues et renforcé par la radiothérapie postopératoire. L’étude ACOSOG-Z-0011 publiée en 2011 a montré que chez les femmes ayant un carcinome mammaire inférieur à 5 cm et 1 à 2 ganglions sentinelles atteints, il n’est pas nécessaire de procéder à une dissection axillaire si la patiente reçoit une radiothérapie postopératoire et un traitement systémique postopératoire “conforme aux directives” [5]. Les données à 10 ans ont été présentées à l’ASCO 2016. Il n’y a pas de différence significative en termes de taux de récidive axillaire (0,5% chez les patientes avec dissection axillaire vs 1,5% chez les patientes avec SLN) ou de survie globale (83,6% vs 86,3%) [6]. L’étude peut être qualifiée de “practice changing”, du moins aux États-Unis et en Europe centrale – et ce malgré des lacunes méthodologiques connues (il convient notamment de mentionner les protocoles d’irradiation insuffisamment documentés) – et a été rapidement intégrée dans la pratique quotidienne.

De nouvelles approches vont même bien au-delà. L’essai allemand INSEMA (7,8) randomise les patientes atteintes de tumeurs T1 et T2 avec des ganglions lymphatiques axillaires cliniquement et à l’imagerie négatifs dans un rapport 1:4 en deux groupes : Un groupe subit une lymphonectomie sentinelle, comme c’est la norme, l’autre groupe ne subit aucune chirurgie axillaire. Les résultats restent à voir, mais il sera peut-être possible à l’avenir de renoncer complètement à une intervention chirurgicale dans l’axillaire chez un groupe de patientes sélectionnées.

Chimiothérapie néoadjuvante (NACT) et ses effets sur le traitement chirurgical

Alors qu’il y a dix ans, la plupart des chimiothérapies étaient administrées en situation adjuvante, les traitements néoadjuvants sont aujourd’hui de plus en plus fréquents. Le setting néoadjuvant constitue un test in vivo de la réponse au traitement. Le traitement néoadjuvant permet d’augmenter le taux de traitements conservatoires du sein, car les limites de la résection sont déterminées par l’extension de la tumeur en imagerie et clinique post-néoadjuvante [9, cité par 6]. Et la chirurgie axillaire peut également être réduite dans certaines circonstances. 20 à 40 % des patientes présentant un statut ganglionnaire positif avant le début de la chimiothérapie néoadjuvante se convertissent en un statut ganglionnaire négatif sur le plan clinique et de l’imagerie pendant le traitement [6]. Jusqu’à il y a trois ans, ces patientes étaient tout de même traitées par une dissection axillaire en raison d’un taux de faux négatifs trop élevé et d’un taux de détection insuffisant du ganglion sentinelle [10, 11]. En 2016, la publication du concept de “targeted axillary dissection” a entraîné un changement de paradigme [12]. Les métastases ganglionnaires histologiquement confirmées sont marquées à l’aide d’un clip avant le début de la chimiothérapie et doivent impérativement être enlevées dans le cadre de la lymphonectomie sentinelle, une fois la chimiothérapie néoadjuvante terminée. Si au moins trois ganglions sentinelles sont retirés dans le cadre de ce concept thérapeutique, le taux de faux négatifs peut être réduit à un niveau acceptable. Cependant, il n’est pas facile de trouver les ganglions lymphatiques clippés en peropératoire. L’étude SenTA [13], initiée en Allemagne, vérifie la faisabilité et la praticabilité du concept de “targeted axillary dissection”.

Le concept de “chimiothérapie post-néoadjuvante

Alors que le statut ganglionnaire était autrefois le facteur pronostique le plus important, la rémission complète pathologique (pCR), définie comme l’absence de tumeur dans le sein et les ganglions lymphatiques après un traitement néoadjuvant, prend aujourd’hui de plus en plus d’importance. Dans les cancers du sein triple négatifs et HER2/neu positifs, l’obtention d’une pCR peut être considérée comme un marqueur de substitution pour une survie sans maladie (DFS) et une survie globale (OS) prolongées [14]. Cela a conduit au concept de “traitement post-néoadjuvant”. Dans l’essai japonais CreateX, les femmes chez lesquelles aucune pCR n’a pu être obtenue ont reçu une “chimiothérapie postnéoadjuvante” avec Xeloda pendant 6 mois. En particulier, le sous-groupe de cancers du sein triple négatif a connu une amélioration significative de sa survie sans maladie [15]. Les données de l’étude Katherine ont fait sensation lors du San Antonio Breast Cancer Symposium 2018. L’administration post-néoadjuvante de T-DM1 (un hybride de l’anticorps trastuzumab et de l’agent chimiothérapeutique emtansine) a amélioré la DFS chez les patientes atteintes d’un cancer du sein Her2 nouvellement positif chez lesquelles une chimiothérapie néoadjuvante et un traitement par Herceptin n’avaient pas permis d’obtenir une pCR. Les données ont été publiées en 2019 [16] et sont déjà mises en pratique dans de nombreux hôpitaux.

Conclusion

Au cours des deux dernières décennies, il a été possible d’individualiser le traitement du cancer du sein précoce. On s’est rendu compte que le terme générique de “cancer du sein” regroupait différentes entités qui nécessitaient des stratégies thérapeutiques différentes. Cela rend le traitement plus doux et plus efficace, mais aussi beaucoup plus complexe. Les médicaments récemment développés, en particulier, ne sont pas seulement coûteux, ils exigent également des médecins expérimentés et spécialisés dans leur utilisation. Les processus plus complexes nécessitent une infrastructure correspondante, également coûteuse.

Messages Take-Home

Il existe différents “types” de cancer du sein, qui sont également traités différemment
Les caractéristiques biologiques des tumeurs sont responsables de la classification en différents groupes de risque. Elles sont indépendantes de l’âge de la patiente, du statut ménopausique et du statut ganglionnaire.
L’objectif de la stratégie de traitement doit être de réduire au minimum la morbidité liée au traitement pour la patiente, tout en offrant des chances de guérison équivalentes (voire meilleures).
Dans ce contexte, le traitement chirurgical, qui a été le principal traitement pendant des décennies, prend une nouvelle importance dans le contexte global des options thérapeutiques.

Littérature :

Guideline sur le traitement systémique adjuvant (AST) du carcinome mammaire chez la femme. Suisse. Ärztezeitung/Bulletin des médecins suisses/Bolletino dei medici svizzeri 2003 ; 84 : 38.
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Tolaney, et al : Adjuvant paclitaxel et trastuzumab pour le cancer du sein Node-Negative, HER2-Positive. N Engl J Med 2015 ; 372 : 134-141.
Sparano, et al : Chimiothérapie adjuvante guidée par un test d’expression de 21 gènes dans le cancer du sein. N Engl J Med 2018 ; 379 : 111-121
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