Les biomarqueurs pourraient faciliter bien des choses

22 à 40% des patients atteints de BPCO subissent au moins une exacerbation modérée ou sévère chaque année. Les patients présentant des exacerbations fréquentes ont un moins bon pronostic. Une équipe de chercheurs s’est penchée sur la manière dont le diagnostic, le traitement ciblé et la prévention des exacerbations de la BPCO pourraient être améliorés à l’avenir grâce à des biomarqueurs.

Sur le plan thérapeutique, les exacerbations sont traitées de manière uniforme par des bronchodilatateurs, des corticostéroïdes systémiques et, généralement, des antibiotiques. En réalité, ils sont hétérogènes et se caractérisent par des mécanismes sous-jacents, des résultats et des besoins de traitement différents. Ainsi, seulement 30 à 50% des exacerbations sont liées à une inflammation éosinophile accrue des voies respiratoires et semblent répondre aux corticostéroïdes systémiques, tandis qu’environ 50% sont provoquées par des infections bactériennes et peuvent répondre aux antibiotiques.

Dans le contexte des exacerbations de la BPCO, les biomarqueurs peuvent être utilisés dans différents domaines. Ils peuvent être utilisés comme outil de diagnostic pour la détection précoce d’événements, comme outil de staging pour la classification de la gravité de la maladie et/ou l’identification de sous-groupes importants, comme outil de pronostic pour la prédiction de résultats cliniquement importants et, probablement le plus important, comme outil thérapeutique pour l’identification des indications de traitement et le suivi de la réponse. Idéalement, un biomarqueur d’exacerbation de la BPCO est mécaniquement lié à l’apparition aiguë d’une inflammation des voies respiratoires, qu’il détecte à la fois avec une valeur prédictive négative élevée et une valeur prédictive positive élevée.

Dans le cas de l’infarctus aigu du myocarde, la plupart de ces exigences sont couvertes par la troponine T cardiaque. Le défi des exacerbations de la BPCO a longtemps été de trouver un biomarqueur aussi pertinent. Cependant, en raison de l’hétérogénéité des exacerbations, il semble généralement admis qu’un tel marqueur “global” n’existe très probablement pas, écrivent les chercheurs dirigés par le Dr Alexander G. Mathioudakis de la Division de l’infection, de l’immunité et de la médecine respiratoire de l’Université de Manchester au Royaume-Uni. Néanmoins, il existe plusieurs approches prometteuses pour améliorer le traitement de la BPCO à l’aide de biomarqueurs.

Marqueurs sanguins et d’expectoration avec potentiel

Chez 6574 patients atteints de BPCO identifiés dans des études de population générale à Copenhague, des taux élevés simultanés de CRP, de fibrinogène et de globules blancs totaux étaient associés à un risque accru d’exacerbation, en particulier dans le sous-groupe clinique de patients à risque en raison d’antécédents d’exacerbation ou d’un mauvais VEMS. En outre, une analyse d’étude a identifié un biomarqueur d’imagerie précis. Un rapport entre le diamètre de l’artère pulmonaire et celui de l’aorte supérieur à un, indiquant une hypertension pulmonaire, était indépendamment associé à une multiplication par trois du risque d’exacerbation. Des marqueurs physiologiques tels que l’augmentation de l’impédance respiratoire prédisaient également les futures exacerbations.

Une autre étude a examiné le lien entre les exacerbations et les lésions du tissu pulmonaire et a constaté des modifications des valeurs de plusieurs biomarqueurs du turn-over de la matrice extracellulaire des voies respiratoires avec un potentiel diagnostique dans deux cohortes de patients indépendantes. Ces biomarqueurs pourraient être en mesure d’identifier des événements associés à un risque futur de mauvaises issues. De tels modèles de biomarqueurs de lésions du tissu pulmonaire pourraient révolutionner la gestion des exacerbations de la même manière que la troponine révolutionne la gestion des troubles cardiaques aigus, en distinguant les infarctus du myocarde des simples épisodes d’angine de poitrine, écrivent les auteurs. Malheureusement, comme l’expliquent le Dr Mathioudakis et ses collègues, l’audit européen sur la BPCO n’a pas permis d’évaluer la valeur ajoutée des biomarqueurs sanguins ou d’expectoration pour le pronostic.

Une manière possible de mieux déterminer les biomarqueurs dans les exacerbations de la BPCO pourrait consister à mieux identifier et caractériser les sous-types d’exacerbations. La classification des exacerbations en fonction de leurs agents pathogènes, tels que les infections bactériennes, les infections virales ou l’inflammation accrue des voies respiratoires, semble donc être la plus prometteuse (Fig. 1).

Bactéries et exacerbations de la BPCO

Les bactéries sont souvent identifiées dans les cultures de crachats dans plus de 50% des exacerbations, en particulier pendant les mois d’hiver. Cependant, des taux de détection élevés (>25%) sont également observés dans les cas de maladies stables. Par conséquent, l’identification des bactéries au cours d’une exacerbation ne permet pas d’établir une étiologie bactérienne. En l’absence d’études expérimentales, il n’est pas confirmé que les bactéries puissent directement déclencher des exacerbations.

Des modifications du microbiote pulmonaire ont également été considérées comme des causes possibles d’exacerbations. Les techniques modernes de séquençage moléculaire ont montré que les voies respiratoires saines sont colonisées par le microbiote. Le microbiote dans la BPCO est largement caractérisé par une prolifération du phylum des protéobactéries et une augmentation de la proportion de streptocoques et de staphylocoques dans le phylum des firmicutes.

Nos connaissances sur les changements dynamiques qui se produisent au sein du microbiote pulmonaire pendant les exacerbations sont limitées, mais des études récentes ont apporté un peu de lumière sur ce sujet. Une étude a montré qu’une dysbiose microbienne était présente dans 41% des exacerbations et était associée à une diminution aiguë du VEMS et à une augmentation du test d’évaluation de la BPCO (CAT). D’autres études sont nécessaires pour comprendre si et comment des changements se produisent, affirment les auteurs avec confiance.

Bien que le rôle de l’infection bactérienne dans le déclenchement des exacerbations de la BPCO ne soit pas confirmé, l’utilisation d’antibiotiques reste très répandue, avec >80% dans les soins secondaires et environ 50% dans les soins primaires. La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) attribue un niveau de preuve de catégorie B à l’utilisation d’antibiotiques dans les exacerbations de la BPCO.

Virus respiratoires et exacerbations de la BPCO

Les virus respiratoires sont identifiés dans 30 à 50% des exacerbations de BPCO. Cependant, on les trouve également chez >10% des patients pendant un état stable de la maladie à un moment donné. Les virus les plus fréquemment détectés dans la BPCO sont le rhinovirus, la grippe et le virus respiratoire syncytial (VRS). Contrairement à l’incertitude sur la manière dont les bactéries déclenchent les exacerbations, des études expérimentales sur la charge virale ont confirmé un lien de causalité direct entre les infections virales et les exacerbations de la BPCO.

Les exacerbations virales de la BPCO étant caractérisées par des symptômes prolongés et pénibles, les vaccins et les traitements antiviraux peuvent être bénéfiques. Plusieurs ECR et de grandes études de terrain ont montré que les vaccins contre la grippe sont très efficaces pour réduire la fréquence des exacerbations de la BPCO. Cependant, dans la pratique, la grippe est sous-diagnostiquée en cas d’exacerbation.

Il manque encore un biomarqueur précis qui puisse confirmer l’étiologie virale des exacerbations. Les symptômes d’une infection des voies respiratoires supérieures ou d’un rhume peuvent correspondre ou précéder des exacerbations liées à des virus. La précision diagnostique de cette approche est toutefois limitée.

Exacerbations dues à une inflammation des voies respiratoires à éosinophiles

L’inflammation des voies respiratoires dans la BPCO implique la présence de différentes cellules inflammatoires telles que les neutrophiles, les lymphocytes T CD8 +, les mastocytes, les éosinophiles et les macrophages. Jusqu’à récemment, la BPCO était considérée comme une maladie inflammatoire principalement médiée par les neutrophiles. Cependant, il a été constaté que 20 à 40% des patients atteints de BPCO présentent une inflammation des voies respiratoires à éosinophiles, à la fois pendant une phase stable et lors d’exacerbations, même après avoir exclu les patients souffrant d’asthme concomitant. Il est intéressant de noter que ces patients répondent mieux à la corticothérapie. Le nombre d’éosinophiles dans le sang est relativement bien corrélé avec les taux d’éosinophiles dans les crachats et les voies respiratoires et pourrait être utilisé comme mesure de substitution de l’éosinophilie des voies respiratoires dans la BPCO.

En cas de BPCO stable, un nombre plus élevé d’éosinophiles dans le sang est associé à un risque accru d’exacerbations futures, en particulier d’exacerbations à éosinophiles. Elle est également un prédicteur de la réponse thérapeutique (réduction de l’exacerbation) aux CSI.

Les exacerbations de la BPCO, caractérisées par une inflammation éosinophile accrue des voies respiratoires, sont généralement plus bénignes, car elles sont associées à une mortalité plus faible et à une durée d’hospitalisation plus courte. Les infections bactériennes sont rarement présentes, tandis que la présence d’une infection virale dans les exacerbations éosinophiles reste controversée. Un nombre plus élevé d’éosinophiles sanguins pendant les exacerbations est une indication de la réponse clinique aux corticostéroïdes oraux.
Une meilleure caractérisation du phénotype éosinophile de la BPCO pourrait permettre de mettre en place des stratégies thérapeutiques plus ciblées. Cela pourrait limiter l’utilisation des corticostéroïdes dans un groupe de patients présentant un faible taux d’éosinophiles.

Une médecine de précision pour prévenir les exacerbations

La prévention des exacerbations est un objectif thérapeutique crucial en cas de BPCO stable. La plupart des traitements disponibles y répondent dans une certaine mesure, comme le montrent les essais contrôlés randomisés menés chez des patients souffrant de BPCO et d’exacerbations fréquentes.

Dans une étude, l’ajout d’un CSI (furoate de fluticasone) a systématiquement entraîné une réduction de la fréquence des exacerbations traitées par des corticostéroïdes systémiques seuls ou à la fois par des antibiotiques et des corticostéroïdes systémiques (le traitement étant décidé par le médecin responsable). D’autre part, la fluticasone a entraîné une augmentation de 12% de la fréquence des exacerbations traitées uniquement par des antibiotiques seuls, par rapport au placebo.

Les résultats d’une comparaison entre l’indacatérol glycopyrronium vs. fluticasone salmétérol sur les exacerbations de la BPCO ont montré que l’association d’un bêta-agoniste à longue durée d’action (indacatérol) et d’un antimuscarinique à longue durée d’action (glycopyrronium), comparée à l’association d’un bêta-agoniste à longue durée d’action (salmétérol) et d’un CSI (propionate de fluticasone), réduisait significativement le taux d’exacerbations modérées ou sévères traitées par des antibiotiques ou par des antibiotiques et des corticostéroïdes systémiques.

De telles observations suggèrent que les bronchodilatateurs à longue durée d’action sont efficaces pour prévenir tous les sous-types d’exacerbations, expliquent Mathioudakis et al. à partir de. D’autre part, les CSI peuvent être plus efficaces chez les personnes souffrant d’exacerbations éosinophiles fréquentes, mais doivent être évités chez les patients souffrant d’exacerbations bactériennes récurrentes. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider ces résultats et évaluer le rôle des différents médicaments dans les groupes de patients définis dans les exacerbations.

L’avenir de la prise en charge de la BPCO

L’évaluation, la gestion et la prévention des exacerbations devraient considérablement évoluer à l’avenir, concluent les auteurs de leurs recherches. L’hétérogénéité des mécanismes et des résultats des exacerbations de la BPCO peut être résolue par un regroupement étiologique. Par conséquent, le plus grand défi est de développer et de valider des biomarqueurs précis pour la caractérisation précoce des différents types d’exacerbation, au-delà des formes bactériennes, virales et éosinophiles présentées. De tels biomarqueurs pourraient faciliter l’optimisation de la gestion des exacerbations et le développement de nouveaux traitements ciblés. Comme la plupart des exacerbations sont traitées en soins primaires, les biomarqueurs sélectionnés doivent être rapides, proches du patient et faciles à mesurer afin de faciliter leur mise en œuvre en soins primaires. Celle-ci améliorerait probablement les résultats cliniques des exacerbations, mais aussi la BPCO en général.

Littérature :