Les comorbidités nécessitent une sélection minutieuse du médicament

Aujourd’hui, les biothérapies font partie du traitement standard du psoriasis. Les entreprises pharmaceutiques mènent des recherches intensives sur de nouveaux médicaments. Les experts estiment que les nouveaux médicaments biologiques ayant un mécanisme d’action similaire à ceux déjà autorisés sont tout aussi importants que les préparations qui agissent sur d’autres points. Un aperçu.

C’est par hasard que des médecins de la New Jersey-Robert Wood Johnson Medical School, aux États-Unis, ont découvert le potentiel thérapeutique des médicaments biologiques pour le psoriasis. Une patiente de 57 ans souffrait depuis 15 ans de la maladie de Crohn, qui était devenue réfractaire aux traitements. Deux semaines après une perfusion d’infliximab, un inhibiteur de la nécrose tumorale alpha, non seulement ses troubles intestinaux, mais aussi son psoriasis se sont améliorés de manière spectaculaire [1].

En Suisse, près de 2% de la population souffre de psoriasis [2]. Elle est aujourd’hui considérée comme une maladie systémique avec des symptômes cutanés typiques, une atteinte articulaire et des comorbidités telles que la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, les troubles du métabolisme lipidique, le diabète, l’obésité et l’hypertension artérielle [3–10]. La maladie peut avoir un impact extrêmement négatif sur la qualité de vie. Les patients atteints de psoriasis sévère, en particulier, ont une espérance de vie plus courte : ils meurent trois à quatre ans plus tôt que les personnes qui ne souffrent pas de cette maladie de peau, notamment en raison de maladies cardiovasculaires secondaires telles que l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral [11]. Les comorbidités nécessitent une sélection rigoureuse, en particulier des traitements systémiques, afin d’éviter les effets indésirables et les interactions entre médicaments [12].

Les symptômes physiques peuvent être objectivés par des scores. Dans les études cliniques, on utilise généralement le “Psoriasis Area and Severity Index” (PASI), qui est également utilisé comme mesure de la sévérité dans les directives officielles. Le PASI indique l’étendue de l’érythème, de l’infiltration et de la desquamation sur la tête, les bras, le tronc et les jambes. PASI 50, 75 ou 90 signifie le pourcentage de patients pour lesquels on a obtenu au moins 50, 75 ou 90% d’amélioration du PASI à un moment donné. Pour évaluer l’efficacité d’un nouveau médicament, on exige généralement une réduction d’au moins 75% du PASI (PASI 75) en l’espace de 12 à 16 semaines. “Alexander Navarini, dermatologue à la Consultation psoriasis de l’Hôpital universitaire de Zurich et actuellement Senior Visiting Research Fellow au King’s College de Londres. Cela peut être mesuré par des questionnaires standardisés, comme le “Dermatology Life Quality Index” (DLQI).

La règle de 10 aide à évaluer la gravité

Comme base, on traite avec des bases de pommade sans principe actif, de l’urée (3-10%), de l’acide salicylique (3-10%) ainsi que des corticoïdes, souvent en combinaison avec des dérivés de la vitamine D3, des inhibiteurs de la calcineurine et, en milieu hospitalier, du dithranol. Cependant, il existe peu d’études de qualité qui ont testé l’efficacité de ces topiques dans des conditions contrôlées et comparatives. “En cas de psoriasis léger, les traitements topiques suffisent”, explique le professeur Wolf-Henning Boehncke, médecin-chef du service de dermatologie des Hôpitaux universitaires de Genève. “Cependant, en cas de psoriasis modéré à sévère, le patient a besoin d’une photothérapie ou d’une thérapie systémique”. Pour se faire une idée de la gravité, le dermatologue recommande la règle dite des 10 : le psoriasis est dit modéré lorsqu’il touche au moins 10% de la surface corporelle, que le PASI est d’au moins 10 ou que la qualité de vie est massivement altérée, c’est-à-dire que l’on mesure un DLQI d’au moins 10. “Lorsque l’on envisage un traitement systémique, il faut en outre prendre en compte d’autres aspects, par exemple si le patient présente de graves altérations des ongles”, explique le professeur Boehncke.

Une fois que l’on a déterminé que le patient souffre d’un psoriasis au moins modéré, les deux questions suivantes les plus importantes sont de savoir à quelle vitesse le traitement doit agir et si les articulations sont touchées. Par exemple, l’érythrodermie nécessite un début d’action plus rapide que le psoriasis en plaques, certes prononcé, mais largement stable. Avec une photothérapie UV-B, 50-75% des patients atteignent un PASI 75, avec la PUVA 75-100% des personnes concernées (directive AWMF). La photothérapie n’est pas un traitement à long terme en raison de son coût et de ses effets secondaires à long terme.

Personnaliser la thérapie systémique 

Diverses préparations sont disponibles pour le traitement systémique (figure 1). “J’essaie de prendre en compte le plus grand nombre possible de facteurs et de faire des choix sur mesure en fonction du profil du patient, je propose donc une médecine personnalisée”, explique le Dr Navarini, PD. “C’est avec le méthotrexate (MTX) que nous avons le plus d’expérience. Si le patient le tolère bien et qu’il n’y a pas de contre-indications, je l’utilise volontiers comme médicament à long terme”. L’acide fumarique, connu depuis longtemps, pourrait être envisagé si une personne préfère être traitée par des comprimés plutôt que par des injections sous-cutanées de MTX. Cependant, l’acide fumarique provoque assez fréquemment des effets secondaires tels que flush, nausées, diarrhée ou maux de tête. Les deux médicaments agissent généralement dans un délai de huit à douze semaines. “Si vous voulez obtenir un résultat thérapeutique plus rapidement, vous pouvez essayer la ciclosporine”, explique le Dr Navarini. Cependant, cela s’accompagne de plus d’effets secondaires, tels que l’hypertension ou des restrictions de la fonction rénale, et n’est donc possible que dans le cadre d’un traitement à court terme.

Si ces préparations ne sont pas efficaces, le dermatologue recommande des produits biologiques. “Ils provoquent globalement moins d’effets secondaires et sont plus pratiques à utiliser – mais ils sont aussi beaucoup plus chers”. Le choix de l’agent biologique dépend de plusieurs facteurs (tableau 1). Par exemple, l’infliximab est un bon choix pour les patients obèses avec une atteinte articulaire. Si l’on prévoit que le patient interrompra son traitement pendant plusieurs mois, le Dr Navarini recommande plutôt l’étanercept. “Pendant l’interruption du traitement, des anticorps se lient aux médicaments biologiques, ce qui réduit leur efficacité.  après”, explique le Dr Navarini. Des anticorps sont également produits contre l’étanercept, mais le médicament n’est pas inactivé pour autant. Une alternative est de combiner l’infliximab avec le MTX – cela devrait également empêcher la production d’anticorps.

Le golimumab, un inhibiteur du TNF-alpha, est autorisé dans le traitement de l’arthrite psoriasique active et évolutive lorsque le patient ne répond pas suffisamment à un traitement antirhumatismal de fond antérieur. Actuellement, aucune étude évaluant le golimumab seul dans le psoriasis en plaques chronique n’a été enregistrée. “Je m’attends à ce que le golimumab ne soit pas approuvé pour l’indication du psoriasis cutané”, déclare le professeur Boehncke. “Les entreprises sont probablement conscientes que, compte tenu de la rapidité des développements dans ce domaine, un succès commercial est douteux”. Le certolizumab, un inhibiteur du TNF, fait actuellement l’objet d’études de phase II et III. En plus de ces inhibiteurs du TNF, divers produits dotés d’autres mécanismes d’action sont également testés dans le cadre d’essais cliniques, et certains pourraient être autorisés dans les années à venir. Il s’agit d’une part d’autres produits biologiques tels que les antagonistes de l’IL-17 ou de l’IL-23 et les “petites molécules”.

Le chercheur Navarini, spécialiste du psoriasis, estime que les médicaments qui ciblent l’IL-17 ou l’IL-23 sont particulièrement prometteurs (voir interview). “L’antagoniste pur de l’IL-23, qui, contrairement à l’ustékinumab, inhibe exclusivement l’IL-23, a l’air passionnant, mais il en est encore à un stade de développement très précoce. On espère que les antagonistes de l’IL-17 seront bientôt autorisés et pourraient constituer une bonne alternative aux inhibiteurs du TNF”. Le professeur Boehncke suppose que les entreprises pharmaceutiques hésitent actuellement à déposer des demandes d’autorisation de mise sur le marché pour les produits biologiques. “Il est difficile d’estimer si ces médicaments ont de bonnes chances de se vendre compte tenu des biologicals déjà autorisés”, déclare le professeur Boehncke. D’un point de vue médical, il est toutefois souhaitable d’avoir à disposition le plus grand nombre possible de biologicals, même s’ils ont les mêmes mécanismes d’action. “Passer à un autre biologique pourrait être une bonne solution si l’organisme produit des anticorps neutralisants”. Les nouvelles petites molécules interrompent différentes voies de signalisation intracellulaires impliquant par exemple la Janus kinase, la protéine kinase C ou la phosphodiestérase-4. “Le charme des petites molécules réside avant tout dans le fait qu’elles peuvent être prises sous forme de comprimés”, explique le professeur Boehncke. Selon lui, elles ne sont pas plus efficaces que les médicaments biologiques et seule une observation à plus long terme permettra de déterminer si elles sont plus sûres. “Malheureusement, les petites molécules seront probablement aussi chères que les médicaments biologiques”.

Bien que le dermatologue ne puisse pas imaginer comment guérir le psoriasis dans les décennies à venir, il est certain que les patients peuvent être traités avec des médicaments. “Mais nous avons déjà la possibilité de traiter de nombreux patients de manière à ce qu’ils ne soient plus limités par cette maladie et qu’ils aient une qualité de vie presque illimitée – comme avec un bon traitement du diabète”. Les médecins généralistes devraient examiner chaque patient atteint de psoriasis afin de déterminer s’il y a une atteinte articulaire. “Un traitement précoce de l’arthrite psoriasique peut prévenir les dommages structurels et la perte de fonction”. Il est également important de rechercher les comorbidités et de les traiter de manière adéquate. Le professeur Boehncke souhaite que le psoriasis soit davantage pris au sérieux en tant que maladie grave. “Les soins aux patients atteints de psoriasis sont coûteux, mais l’utilisation de produits biologiques onéreux est tout à fait justifiée pour certains”.

Littérature :

1. Oh CS, Das KM, Gottlieb AB : Le traitement avec le facteur de nécrose antitumorale alpha anti-corps monoclonal diminue de façon spectaculaire l’activité clinique des lésions psoriasiques . J Am Acad Dermatol 2000 ; 42 : 829-830.
2. Ivanova K, et al : Psoriasis. Pathogenèse, clinique, comorbidités. Forum Med Suisse 2012 ; 12(20-21) : 410-415.
3. Augustin M, Reich K, Glaeske G, Schaefer I, Radtke M : Co-morbidité et prévalence du psoriasis liée à l’âge : analyse des données de l’assurance maladie en Allemagne. Acta Derm Venereol 2010 ; 90 : 147-151.
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5. Mallbris L, Akre O, Granath F, Yin L, Lindelöf B, Ekbom A, Stahle-Bäckdahl M : Increased risk for cardiovascular mortality in psoriasis inpatients but not in outpatients. Eur J Epidemiol 2004 ; 19 : 225-230
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7. Gisondi P, Tessari G, Conti A, Piaserico S, Schianchi S, Peserico A, Giannetti A, Girolomoni G : Prévalence du syndrome métabolique chez les patients atteints de psoriasis : une étude de cas-contrôle basée sur l’hôpital. British Journal of Dermatology 2007 ; 157 : 68-73.
8. Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD, Kurd SK, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Strom BL : The risk of mortality in patients with psoriasis : results from a population-based study. Archives of Dermatology 2007 ; 143 : 1493-1499.
9. Sommer DM, Jenisch S, Suchan M, Christophers E, Weichenthal M : Prévalence accrue du syndrome métabolique chez les patients atteints de psoriasis modéré à sévère. Archives of Dermatological Research 2006 ; 298 : 321-328.
10. Ludwig RJ, Herzog C, Rostock A, Ochsendorf FR, Zollner TM, Thaci D, Kaufmann R, Vogl TJ, Boehncke WH : Psoriasis : a possible risk factor for development of coronary artery calcification. British Journal of Dermatology 2007 ; 156 : 271-276.
11. Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD, Kurd SK, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Strom BL : The risk of mortality in patients with psoriasis : results from a population-based study. Archives of Dermatology 2007 ; 143 : 1493-1499.
12. Gerdes S, Mrowietz U : Impact des comorbidités sur la prise en charge du psoriasis. Curr probl dermatol 2009 ; 38 : 21-36.
13. Laws PM, Young HS : Stratégies de traitement systémique actuelles et émergentes pour le psoriasis AWMF-Leitlinie Psoriasis

DERMATOLOGIE PRAXIS 2013, édition 1 ; 26-28