Lors du congrès de l’ICML, le public a pu découvrir les données à long terme de deux études de phase III dans le domaine du lymphome des cellules du manteau et de la leucémie lymphoïde chronique. Les nouveaux résultats renforcent les affirmations des premières analyses respectives.
L’introduction des anticorps anti-CD20 a certes amélioré la survie des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), mais il n’en reste pas moins qu’environ un tiers des lymphomes concernés réagissent de manière primaire réfractaire ou récidivante au traitement. Mais combien d’années de vie les personnes concernées perdent-elles réellement, dans quelle mesure leur espérance de vie est-elle réduite ?
En utilisant des registres suédois, les chercheurs ont analysé les données de plus de 7000 patients, y compris ceux qui étaient encore en vie deux ans après leur diagnostic de DLBCL. Ils sont arrivés à la conclusion
- Les hommes âgés de 50 ans au moment du diagnostic ont perdu environ sept ans d’espérance de vie en 2000 par rapport à la population générale, contre 1,6 an en 2012.
- Les hommes âgés de 60 ans au moment du diagnostic ont perdu 6,6 ans aux mêmes dates et 2,1 ans plus tard par rapport à leurs camarades ruraux non malades.
- Chez les hommes âgés de 70 et 80 ans au moment du diagnostic, la différence au fil des ans était encore de 4,6 contre 1,8 an et de 1,9 contre 0,5 an.
Bien que les patients aient globalement perdu 5,5 ans d’espérance de vie à la fin de l’étude par rapport à leurs camarades de campagne non malades, les données présentées montrent de manière impressionnante les progrès réalisés par la médecine ces dernières années. Les moins de 60 ans, en particulier, en profitent largement. L’augmentation de l’espérance de vie au fil du temps peut être due non seulement au traitement de première ligne lui-même – le rituximab a été mis sur le marché pour la première fois au tournant du millénaire – mais aussi à l’amélioration des mesures de soutien.
En effet, une autre analyse présentée lors du congrès a montré que la prophylaxie des infections lors d’une chimiothérapie par rituximab peut être déterminante. Si l’on compare les résultats de deux études prospectives, on constate une différence significative en faveur de cette mesure de soutien. Dans RICOVER-60 [1], où les patients n’ont été traités qu’en cas de leucocytopénie sévère, c.-à-d. <1000/mm3, la ciprofloxacine (500 mg/j), il y a eu significativement plus d’infections de grade 3/4 que dans OPTIMAL >60 [2] avec prise obligatoire d’aciclovir/cotrimoxazole – le premier à la dose de 4× 400 mg/j, le second 2× en double dose sur deux jours de la semaine, en plus de la ciprofloxacine. Ceci malgré des conditions démographiques moins favorables dans OPTIMAL >60. De plus, il y a eu significativement plus de décès liés au traitement sans prophylaxie par aciclovir/cotrimoxazole.
Dans les deux études, les patients avaient reçu des facteurs de croissance (facteurs de stimulation des colonies de granulocytes, G-CSF) sous forme de (PEG)filgrastim, qui ont pour effet de réduire la chute des globules blancs et de les faire remonter plus rapidement.
Étude RAY : lymphome des cellules du manteau
La première des deux études pour lesquelles des données à long terme ont été présentées est l’étude RAY. L’étude a comparé l’ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase Bruton, et le temsirolimus, un inhibiteur de la mTOR. Les deux ont montré une activité dans le lymphome du manteau récidivant/réfractaire (MCL) dans des études antérieures. Après une durée médiane de 20 mois, les patients ont bénéficié de manière significative de la première molécule. Le risque de progression ou de décès a été réduit de 57% par rapport au temsirolimus (critère d’évaluation principal). La survie sans progression était de 14,6 et 6,2 mois mois respectivement. La substance active était en outre mieux tolérée.
L’étude de phase III, dirigée par l’Allemagne, a suivi une conception randomisée à étiquette ouverte, ce qui signifie que les patients et les chercheurs savaient à quel médicament ils avaient affaire. Tous les participants avaient reçu au moins un traitement antérieur par rituximab [3].
Situation actuelle
Trois ans se sont écoulés depuis. L’ibrutinib s’avère toujours être une molécule présentant un meilleur rapport bénéfice/risque à long terme. La dose était de 560 mg/j, ce qui correspondait au texte de l’autorisation de mise sur le marché, le temsirolimus étant administré à 175 mg les jours 1, 8 et 15 du premier cycle et à 75 mg les mêmes jours lors des cycles suivants. Au total, 280 patients ont participé à l’étude.
Après 39 mois de suivi, le message de base reste inchangé : L’ibrutinib réduit de moitié le risque de décès ou de progression par rapport au temsirolimus (55%, p<0,0001). La survie sans progression médiane est toujours à peu près la même : 15,6 mois contre 6,2 mois. Ce sont les patients n’ayant reçu qu’une seule ligne de traitement antérieure qui en bénéficient le plus, avec une médiane de survie sans progression de 25,4 mois pour l’ibrutinib, contre seulement 6,2 mois pour le temsirolimus. Cependant, le bénéfice s’est maintenu après deux lignes de traitement antérieures, avec 26,2 vs 15,4 mois (p<0,0079).
Au total, plus d’un tiers des patients étaient passés du bras temsirolimus au bras ibrutinib. Dans ce contexte, la survie globale a montré une tendance à la supériorité de l’ibrutinib, mais la significativité a été manquée de peu (p=0,0621). Les valeurs correspondantes étaient de 30,3 contre 23,5 mois. Une fois encore, les patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure ont bénéficié d’un bénéfice plus important (42 vs. 27 mois).
Dans l’ensemble, ces résultats soutiennent l’utilisation précoce de l’inhibiteur de tyrosine kinase Bruton dans le MCL réfractaire/récidivant. Il n’y a pas eu de nouveaux signaux de sécurité. Malgré une exposition prolongée, les patients sous ibrutinib ont subi moins d’événements indésirables (graves) et ont par conséquent moins souvent interrompu le traitement.
Étude RESONATE : leucémie lymphoïde chronique
L’ibrutinib est également autorisé par Swissmedic dans l’indication de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Les résultats de l’étude RESONATE [4], qui a montré en phase III que le principe actif était supérieur à l’ofatumumab, un anticorps monoclonal anti-CD20, dans les cas de LLC récidivante/réfractaire en termes de PFS (critère d’évaluation primaire) et d’OS, ont joué un rôle décisif dans cette évolution. En moyenne, neuf mois s’étaient écoulés avant cette analyse intermédiaire. La dose était de 420 mg (jusqu’à la progression), conformément à l’autorisation de mise sur le marché, et là encore, les 391 patients randomisés avaient reçu au moins un traitement antérieur. L’âge médian était de 67 ans et plus de la moitié souffraient de stades avancés.
Après la divulgation des données, il a été recommandé à tous les participants de passer à l’ibrutinib. Plus des deux tiers des patients traités par ofatumumab ont répondu à cette demande.
Situation actuelle
Les résultats à long terme ont été présentés lors de plusieurs congrès, dont l’ASCO et justement l’ICML. Depuis lors, près de quatre ans se sont écoulés (44 mois en moyenne). Environ la moitié (46%) des patients initialement randomisés pour l’ibrutinib continuent à prendre cette molécule. La survie sans progression est toujours significativement meilleure dans le bras ibrutinib, tous sous-groupes confondus. prolongé – même chez les patients présentant des anomalies génomiques traditionnellement associées à de mauvais résultats. Après trois ans, la PFS était de 59% contre 3%.
La survie globale est également plus longue, mais il faut tenir compte du fait que le taux de crossover était très élevé et que ces cas ont été censurés pour l’évaluation de l’OS. 74% dans le bras ibrutinib étaient encore en vie après trois ans.
Cette étude n’a pas non plus mis en évidence de nouveaux signaux de sécurité. De nombreux événements indésirables plus graves sont devenus moins fréquents après la première année, y compris la neutropénie, la pneumonie et la FHV. Dans 12% des cas, les patients ont arrêté le traitement par ibrutinib en raison d’effets secondaires, et dans 27% en raison de la progression.
Source : 14e Conférence internationale sur les lymphomes malins, 14-17 juin 2017, Lugano
Littérature :
- Pfreundschuh M, et al : Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma : a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008 Feb ; 9(2) : 105-116.
- Murawski N, et al : La prophylaxie anti-infectieuse par aciclovir et cotrimoxazole réduit de manière significative le taux d’infections et de décès liés au traitement chez les patients âgés atteints de dlbcl sous immunochimiothérapie r-chop. ICML 2017 ; Abstract 203.
- Dreyling M, et al : Ibrutinib versus temsirolimus chez les patients atteints de lymphome mantélique en rechute ou réfractaire : une étude internationale, randomisée, en ouvert et de phase 3. Lancet 2016 Feb 20 ; 387(10020) : 770-778.
- Byrd JC, et al : Ibrutinib versus ofatumumab dans la leucémie lymphoïde chronique précédemment traitée. N Engl J Med 2014 Jul 17 ; 371(3) : 213-223.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2017 ; 5(4) : 41-42
