Lors du congrès annuel de l’American Academy of Neurology (AAN) à Vancouver, les résultats de l’étude EXIST-3, qui ont démontré l’efficacité de l’évérolimus dans les crises liées à la sclérose tubéreuse, une maladie héréditaire rare, ont notamment été présentés. Ils ont également discuté des conséquences neurologiques tardives d’une infection par le virus Ebola et du lien entre la mauvaise qualité du sommeil et la réduction du volume du cerveau.
La sclérose tubéreuse de Bourneville, une maladie héréditaire autosomique dominante rare, peut être associée d’une part à la formation de tumeurs non malignes dans des organes tels que le cerveau, les reins, le cœur, les poumons et la peau, et d’autre part à l’épilepsie (chez près de 85% des patients à un moment donné de l’évolution de la maladie), à des troubles cognitifs, à des problèmes comportementaux/psychiques et à l’autisme. La maladie se manifeste de manière très variable et les symptômes peuvent mettre des années à se développer. La sclérose tubéreuse de Bourneville est souvent diagnostiquée pour la première fois lors de l’apparition de crises, de lésions cutanées ou de troubles du développement – ce qui se produit généralement très tôt, parfois même chez les nourrissons. Au total, on estime qu’environ un million de personnes sont touchées dans le monde. Les directives de diagnostic [1] recommandent que les médecins qui connaissent bien cette pathologie prennent en charge les patients et les surveillent à intervalles réguliers et tout au long de leur vie pour détecter la croissance de la tumeur et l’apparition de nouveaux symptômes. Le problème neurologique le plus important (et aussi le plus fréquent) associé à cette maladie est la crise d’épilepsie. Cependant, plus de 60% des patients ne parviennent pas à contrôler suffisamment leurs crises avec les médicaments antiépileptiques disponibles [2].
EXIST-3 : une lueur d’espoir pour les crises résistantes au traitement
Une étude de phase III appelée EXIST-3, présentée lors du congrès, vient de démontrer pour la première fois le potentiel prometteur d’une administration supplémentaire d’évérolimus chez des patients atteints de sclérose tubéreuse et présentant des crises résistantes au traitement (c’est-à-dire survenant malgré la prise d’au moins deux antiépileptiques). Aucun type de crise particulier n’était imposé pour l’inclusion dans l’étude. De nombreux patients avaient en outre déjà essayé d’autres approches, comme un régime cétogène ou la stimulation du nerf vague, mais sans succès. Dans tous les bras de comparaison, les participants ont reçu, en plus de l’évérolimus, un à trois médicaments antiépileptiques qu’ils devaient déjà prendre à dose stable depuis au moins quatre semaines. Une phase d’évaluation/de base de deux mois a été menée avant la randomisation. L’évérolimus a ensuite été comparé au placebo dans trois bras : Une fois titré à une concentration faible (3-7 ng/mL), une fois titré à une concentration élevée (9-15 ng/mL). Au total, 366 patients d’un âge médian de dix ans ont participé à l’étude.
Tant à la concentration faible qu’à la concentration élevée (résultats toujours mentionnés dans cet ordre ci-après), l’évérolimus a été significativement supérieur au placebo en termes de pourcentage de réduction des crises depuis la ligne de base, c’est-à-dire pour le critère d’évaluation primaire : 29,3/39%/39,6% vs 14,9% (p=0,003 et p<0,001).
Une réponse (réduction de ≥50 pour cent de la fréquence des crises), également critère d’évaluation principal, a été obtenue par 28,%/40% vs. 15,1%. Les différences étaient significatives dans chaque cas (p=0,008 et p<0,001).
Les effets indésirables les plus fréquents sous évérolimus (vs. placebo) ont été la stomatite (28,2/30%/30,8% vs. 3,4%), les ulcérations buccales (23,9/21%/21,5% vs. 4,2%), diarrhée (17,%/21,5% vs. 5,0%), aphtes (4,3/14%/14,6% vs. 1,7%), fièvre (19,7/13%/13,8% vs. 5,0%), toux (11,1/10%/10,0% vs. 3,4%) et éruption cutanée (6,0/10%/10,0% vs. 2,5%). Des effets indésirables graves sont survenus chez 13,7/13%/13,8% vs 2,5%.
Les résultats ont été très bien accueillis lors du congrès. Pour la première fois, il existe des données solides issues d’un essai clinique pour les patients atteints de crises résistantes au traitement dans le contexte de la sclérose tubéreuse, ce qui constitue une lueur d’espoir valable. Jusqu’à présent, on a toujours supprimé les crises sans traiter les mécanismes sous-jacents de l’épilepsie. Avec l’évérolimus, cela pourrait changer, il s’agit donc d’un traitement potentiellement modificateur de la maladie. C’est pourquoi il sera peut-être utilisé à l’avenir pour d’autres formes d’épilepsie qui pourraient être associées à la voie mTOR.
Dans l’ensemble, les taux d’abandon sous évérolimus étaient relativement faibles par rapport à d’autres études sur les antiépileptiques, selon les auteurs (7/8 contre 5 personnes), ce qui indique que les effets secondaires sont contrôlables. En outre, ces résultats étaient dans la fourchette attendue – après tout, le médicament n’est pas nouveau, mais a été testé et étudié depuis longtemps (dans une autre indication, également dans la sclérose tubéreuse). Une relation dose-réponse a été observée : Si elles sont tolérées, les doses plus élevées sont proportionnellement plus efficaces. La prolongation de l’étude, qui n’est plus en aveugle, permettra de voir si les avantages se maintiennent dans le temps. En fait, on ne sait pas encore si la prise du médicament à vie est une option. Il faut maintenant attendre de voir comment la thérapie évolue dans le temps, ont déclaré les présentateurs.
L’évérolimus est actuellement la seule option non chirurgicale indiquée chez certains patients atteints de sclérose tubéreuse et de tumeurs non malignes du rein et du cerveau.
Quel est le mécanisme d’action ?
L’évérolimus est un inhibiteur de la protéine mTOR, qui régule de nombreuses fonctions cellulaires. La sclérose tubéreuse, quant à elle, est provoquée par des mutations dans les gènes TSC1 ou 2 et, consécutivement, par une suractivation de la voie de signalisation mTOR, qui peut à son tour entraîner une croissance et une prolifération cellulaires, des malformations corticales, une altération du fonctionnement des réseaux, une hyper-excitabilité neuronale et une plasticité synaptique altérée. L’hyperactivité de la voie de signalisation mTOR est supposée jouer un rôle dans l’épileptogenèse [3].
Séquelles neurologiques tardives d’Ebola
Une étude américaine de moindre envergure s’est penchée sur un tout autre sujet. Il n’y a pas si longtemps, Ebola était sur toutes les lèvres. Entre-temps, le calme est revenu autour de cette dangereuse maladie virale, l’épidémie en Afrique de l’Ouest étant considérée comme largement endiguée. Lors du congrès, une étude menée au Libéria sur 87 survivants d’Ebola âgés en moyenne de 35 ans a été très bien accueillie, car elle portait sur les complications neurologiques de cette infection, qui n’ont pas été suffisamment étudiées. Une équipe de neurologues a examiné et interrogé les personnes concernées six mois après la maladie active, à l’aide d’une évaluation standardisée, sur les déficiences neurologiques vécues pendant cette période.
Quatre personnes ont dû être exclues car elles avaient déjà subi un traumatisme crânien avec perte de connaissance avant l’infection – il en a été de même pour une personne atteinte de schizophrénie. 69,5% avaient été traités dans une unité de traitement Ebola (ETU) pendant au moins 14 jours, et la moitié des participants étaient des femmes. En ce qui concerne les nouveaux symptômes neurologiques apparus pendant ou après le traitement, les patients se souvenaient le plus souvent de maux de tête, d’abattement, de fatigue, de myalgies et de pertes de mémoire. Des manifestations graves ont été observées chez la moitié des patients, notamment des hallucinations, une méningite et un coma. Les autres ont signalé des manifestations modérées. La fatigue, les maux de tête, la déprime, les pertes de mémoire et les myalgies ont également été cités comme les symptômes les plus fréquents persistants. Dans certains cas, ces symptômes ont empêché le retour au poste de travail initial. Deux patients étaient actuellement suicidaires et l’un d’entre eux avait des hallucinations. L’examen neurologique clinique a révélé, entre autres, des saccades et des anomalies des mouvements oculaires (près de deux tiers des personnes), ainsi que des tremblements, des réflexes perturbés et des troubles sensoriels (un tiers). Presque tous présentaient une limitation neurologique selon l’échelle de Rankin modifiée. Les personnes concernées n’avaient développé ces problèmes qu’au moment de l’infection et les chercheurs ont été étonnés de constater qu’un si grand nombre de complications étaient encore présentes après la maladie proprement dite.
Les maladies dues au virus Ebola peuvent apparemment être associées à des perturbations des structures sous-corticales, des voies cérébelleuses et des nerfs périphériques sensoriels, concluent les auteurs de l’étude. De telles anomalies ont été constatées chez presque tous les survivants. Les résultats doivent être considérés comme provisoires. Les contacts non infectés des personnes concernées doivent maintenant être inclus dans l’étude en tant que témoins. L’inclusion de contrôles provenant d’Afrique de l’Ouest est justement très importante, car il existe dans cette région de nombreux problèmes de santé et donc de nombreuses autres causes possibles de troubles neurologiques. Il est nécessaire de déterminer lesquels de ces résultats sont réellement spécifiques à Ebola. On peut tout à fait imaginer un lien : Ebola déclenche une véritable tempête de cytokines qui peuvent entraîner une inflammation du cerveau. On sait que le virus Ebola est également présent dans le système nerveux central.
Bien entendu, cette affirmation est limitée par le fait que les personnes concernées n’ont été examinées qu’à un moment donné. On ne sait donc pas si les symptômes vont encore se résorber ou s’ils vont persister. Il reste également de nombreux points à éclaircir concernant les facteurs de risque : Par exemple, est-ce qu’un traitement aussi précoce que possible ou la gravité de la maladie ou encore l’état de santé du patient sont des facteurs importants ? la charge virale est-elle importante ? L’étude Prevail III, qui vise à suivre environ 7500 personnes pendant cinq ans (1500 survivants et 6000 témoins), doit répondre à toutes ces questions. Les résultats présentés font partie de ce projet plus vaste.
Sommeil et masse cérébrale : y a-t-il un lien ?
Au sein d’une grande cohorte de 501 participants (71% de femmes, >65 ans, 11 ans d’éducation en moyenne) issus de différentes ethnies, les chercheurs ont utilisé l’imagerie pour étudier le lien entre un volume cérébral réduit et un sommeil adéquat. Les signes d’un sommeil dysfonctionnel étaient l’agitation, le ronflement, le sommeil essoufflé, les maux de tête nocturnes, une durée de sommeil trop longue, et la somnolence diurne. L’enquête a été réalisée par auto-questionnaire. Le volume cérébral a été mesuré par IRM en pondération T. Les corrélations suivantes étaient significatives :
- la réduction du volume entorhinal gauche était associée à une durée de sommeil plus longue
- un volume cortical réduit et un volume réduit de matière grise étaient associés à une somnolence diurne accrue. Ce lien s’est renforcé après l’exclusion des 62 patients déments.
Fondamentalement, cette constatation n’est pas nouvelle. Des études antérieures avaient déjà établi un lien entre une mauvaise qualité de sommeil et un volume cérébral plus faible, mais principalement pour le lobe frontal. Pour la première fois, une association avec le cortex entorhinal, une zone qui joue un rôle central dans la maladie d’Alzheimer, a été trouvée dans un échantillon plus large. Une mauvaise qualité de sommeil peut-elle être un facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer ? La réduction de la matière grise devrait être moins pertinente dans ce contexte, car elle est plus non spécifique et partiellement associée à un vieillissement normal.
Une durée de sommeil plus longue et une somnolence diurne sont également des signes possibles d’apnée du sommeil, qui est elle-même associée à un déclin cognitif plus précoce [4].
Toutes ces thèses se heurtent toutefois à la question de la cause et de l’effet. Un mauvais sommeil précède-t-il réellement l’atrophie cérébrale ou en est-il plutôt la conséquence ? Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour répondre à cette question.
Source : American Academy of Neurology (AAN) 2016 Annual Meeting, 15-21 avril 2016, Vancouver
Littérature :
- Northrup, H, et al : Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update : recommendations of the 2012 international tuberous sclerosis complex consensus conference. Neurologie pédiatrique 2013 ; 49 : 243-254.
- Chu-Shore CJ, et al : L’histoire naturelle de l’épilepsie dans le complexe de la sclérose tubéreuse. Epilepsia 2010 ; 51(7) : 1236-1241.
- Ostendorf A, Wong M : Inhibition de mTOR dans l’épilepsie : rationalité et perspectives cliniques. CNS Drugs 2015 : 29(2) : 91-99.
- Osorio R, et al : Sleep-disordered breathing advances cognitive decline in the elderly. Neurology 2015 ; 84(19) : 1964-1971.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2016 ; 14(4) : 37-39
