Dans une interview accordée à InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE, le professeur Christoph Driessen, médecin-chef du service d’oncologie/hématologie de l’hôpital cantonal de Saint-Gall, donne des informations sur la pathogenèse, le diagnostic et le traitement dans le domaine des lymphomes non hodgkiniens (LNH). Il aborde en particulier le myélome multiple et discute des objectifs thérapeutiques et des innovations en matière de recherche qui définiront les futurs traitements médicamenteux.
Professeur Driessen, quel est le rôle des virus et bactéries oncogènes dans le développement d’un lymphome non hodgkinien (LNH) ?
Le professeur Driessen : Nous disposons de relativement peu d’informations sûres à ce sujet. Nous savons que certains LNH sont associés à des maladies virales et nous trouvons également des génomes viraux, par exemple le virus d’Epstein-Barr (EBV), dans différentes cellules dans les maladies hodgkiniennes et non hodgkiniennes avec des fréquences différentes. Mais nous ne pouvons pas dire que l’apparition de la maladie trouve son origine dans des infections virales.
Pour les bactéries, il n’existe pas de preuves définitives d’un lien d’ontogenèse entre les lymphomes et les maladies bactériennes dans notre zone géographique.
Quelles sont les méthodes d’examen histologiques et d’imagerie qui sont impérativement nécessaires pour obtenir un diagnostic de certitude ?
Il convient de distinguer deux choses : Nous devons établir un diagnostic en soi et un diagnostic de propagation.
Pour poser un diagnostic, il faut toujours une histologie significative, c’est-à-dire qu’il faut généralement prélever un ganglion lymphatique ou un tissu. Une ponction à l’aiguille fine ne suffit généralement pas.
Pour le diagnostic de propagation, la norme pour les LNH est certainement encore une procédure d’imagerie en coupe du corps entier. Il s’agit généralement d’un scanner, parfois d’une IRM. L’examen TEP est très sensible pour un diagnostic de propagation et prend de plus en plus d’importance clinique. Pour l’instant, il ne s’agit pas d’un diagnostic standard indispensable. Dans les cas peu clairs, elle constitue néanmoins une procédure très utile. En outre, l’examen de la moelle osseuse par cytologie et histologie de la moelle osseuse fait toujours partie de l’examen standard du LNH. Toutefois, il a été clairement démontré, du moins pour les LNH hautement malins, que si un diagnostic TEP a été effectué et qu’il s’est avéré négatif en ce qui concerne le signal de la moelle osseuse, il est possible de renoncer à la cytologie/l’histologie de la moelle osseuse.
L’examen du SNC à l’imagerie et l’examen du liquide céphalorachidien ne sont en fait pas réalisés de manière standard, premièrement si le patient n’a pas une clinique correspondante qui le suggère, ou deuxièmement s’il n’appartient pas à certaines populations à risque pour lesquelles on sait que les atteintes du SNC sont fréquentes.
Dans quelles formes et à l’aide de quels traitements existe-t-il une chance de guérison complète ?
En principe, les LNH hautement malins et à croissance rapide ont une chance de guérison. Le traitement est donc effectué dans le but d’obtenir une guérison définitive, ce qui implique une polychimiothérapie associée à un anticorps. Dans la plupart des cas de LNH, on utilise ici le schéma R-CHOP ou des thérapies apparentées. Cela permet d’obtenir une guérison définitive dans une grande partie des cas. En cas d’échec, la guérison est possible grâce à une chimiothérapie à plus forte dose ou autre, associée à une autogreffe de cellules souches, même en cas de récidive. La transplantation allogénique est également une méthode qui permet d’obtenir des guérisons définitives, mais uniquement dans des cas très précis, généralement après l’échec de plusieurs thérapies.
Dans le cas des LNH faiblement malins, le traitement primaire n’a pas de visée curative, c’est-à-dire qu’il n’a pas pour objectif premier de guérir définitivement le patient de sa maladie. Les traitements utilisés sont toutefois similaires. Ce n’est que dans des cas sélectionnés qu’il est possible d’obtenir la guérison par une transplantation de cellules souches allogéniques, mais avec de très grands risques individuels.
Un lymphome non hodgkinien agressif des lymphocytes B est le myélome multiple. Il est possible d’en caractériser différents types (avec les protéines IgG, IgA, IgD, Bence-Jones). En quoi la thérapie diffère-t-elle ?
Les sous-formes de myélome multiple se définissent principalement par leur origine génétique, c’est-à-dire par la modification du matériel génétique de ces cellules. Le type d’immunoglobuline sécrétée n’a aucune incidence sur le choix du traitement.
Le profil génétique et les marqueurs cliniques et sérologiques permettent de distinguer les myélomes multiples à risque standard, à risque plus élevé et à risque maximal. Ces distinctions font encore l’objet de discussions au niveau international. Il y a certains points pour lesquels on est sûr qu’il s’agit d’un risque très élevé, mais pour tout ce qui se situe entre les deux, les avis divergent sur la manière de le classer exactement. Des approches thérapeutiques adaptées au risque font l’objet de recherches, mais nous n’avons pas de preuve définitive qu’un traitement spécifique, et uniquement ce traitement, doit être utilisé dans certaines constellations de risque. La translocation (4;14), dont nous savons qu’elle était jusqu’à présent associée à un risque défavorable mais qui a un résultat de risque standard lorsque le bortézomib (Velcade®) est utilisé en traitement primaire, constitue peut-être une exception. La constellation de risques peut donc être surmontée grâce à ce médicament.
Le myélome multiple n’est pas curable. Quels sont les objectifs réalistes qui peuvent être atteints avec les méthodes thérapeutiques actuelles ?
Les objectifs dépendent bien sûr du patient et de la maladie. Chez les jeunes patients ou chez les patients de moins de 65 ans éligibles pour un traitement à haute dose, l’objectif est de prolonger la survie statistique en minimisant l’impact du traitement sur la qualité de vie. Concrètement, cela signifie un intervalle sans traitement aussi long que possible après le traitement primaire et une toxicité contrôlée.
Même chez les patients “elderly fit”, qui ne sont pas éligibles pour un traitement à haute dose, l’objectif est de prolonger la survie statistique et d’éviter les complications liées au myélome tout en maintenant une bonne qualité de vie. Pour cela, on n’utilise pas le traitement à haute dose, mais de nouveaux médicaments en combinaison. Cela permet d’obtenir des résultats similaires, du moins numériquement.
La troisième catégorie est celle des patients “elderly-unfit”. Dans ce cas, nous ne pouvons plus faire de thérapie intensive en raison de considérations de toxicité. L’objectif est clairement d’éviter les complications liées au myélome, mais aussi celles liées au traitement, et d’optimiser la qualité de vie, mais pas de prolonger la survie globale. Un traitement faiblement toxique est donc appliqué.
Y a-t-il des innovations ou des pistes de recherche dans le domaine du traitement du myélome multiple qui suscitent de l’espoir ?
Il existe de très nombreuses approches qui donnent des raisons d’espérer. D’une part, nous avons les nouveaux médicaments introduits, comme le lénalidomide (Revlimid®) et le bortézomib (Velcade®), qui ont tous maintenant des médicaments successeurs issus des mêmes groupes de substances, qui sont moins toxiques et qui continuent parfois à agir lorsque les médicaments de première génération ne le font plus. Certains de ces médicaments ont été approuvés aux États-Unis, d’autres l’ont déjà été par l’EMA et seront disponibles en Suisse dans un avenir proche. Dans le cadre du traitement standard, ils ne le sont pas encore à l’heure actuelle.
En outre, de nombreux anticorps spécifiques au myélome sont en cours de développement et seront commercialisés dans les prochaines années. Je m’attends à un changement du paysage thérapeutique similaire à celui que nous avons vu à l’époque avec l’introduction du rituximab.
Les immunothérapies font de grands progrès. Dans le traitement du myélome, nous sommes confrontés à la situation suivante : au début, nous obtenons un très bon contrôle de la maladie, mais nous ne pouvons pas contrôler la maladie résiduelle minimale. C’est en fait le meilleur domaine d’application pour les immunothérapies et je trouve très encourageants les succès qui ont déjà été obtenus dans ce domaine et qui sont attendus dans les années à venir.
Tous ces nouveaux médicaments, pour la plupart oraux, ont relativement peu d’effets secondaires et constituent une option valable pour les trois groupes de patients décrits ci-dessus.
Chez quels patients une transplantation de cellules souches autologues ou allogéniques est-elle indiquée ?
L’autogreffe de cellules souches associée à une chimiothérapie à haute dose reste le traitement de première intention pour les patients qui en sont biologiquement capables, généralement ceux de moins de 60 ans, parfois de moins de 70 ans.
La transplantation allogénique de cellules souches dans le myélome est également, comme pour les autres myélomes de faible malignité, une forme de traitement qui, contrairement aux autres options thérapeutiques, offre potentiellement une chance de guérison, mais qui est associée à des risques individuels très élevés. Globalement, dans le cas du myélome multiple, on est plutôt prudent avec la forme allogénique, car les effets immunologiques obtenus avec la moelle osseuse étrangère ne sont pas aussi bons que dans d’autres lymphomes de faible malignité.
Actuellement, il semble que certains patients atteints de myélome multiple à haut risque pourraient bénéficier d’une autogreffe/allogreffe en première intention.
Entretien : Andreas Grossmann
InFo Oncologie & Hématologie 2013 ; 1(1) : 30-32
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2014 ; 9(1) : 61-63
