L'hyperglycémie chronique favorise l'athérosclérose

Une étude récente a examiné si l’hyperglycémie chronique dans le diabète de type 1 était associée à une signature immunitaire pro-inflammatoire et à une inflammation de la paroi artérielle, qui favorise le développement de l’athérosclérose.

Le diabète sucré augmente considérablement le risque de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (MCV). Une grande méta-analyse de plus de 100 études prospectives a montré que le diabète entraîne un risque deux fois plus élevé de développer une MCV, indépendamment des autres facteurs de risque [2]. Cela s’applique au diabète de type 1 (DT1) et au diabète de type 2 (DT2). Des études récentes ont confirmé la prévalence accrue des MCV dans le DT1, qui était particulièrement élevée chez les patients dont la maladie s’est déclarée tôt et représentait ~15 ans de vie perdue [3]. Il est probable que ce risque accru soit lié à la présence d’une hyperglycémie chronique. Des études prospectives ont confirmé que le risque accru de maladie coronarienne commence à des niveaux de glucose inférieurs à la valeur limite pour le diabète (<7 mmol/L) et augmente encore avec des niveaux de glucose plus élevés [4].

^{L’imagerie 18F-FDG}peut détecter l’inflammation de la paroi vasculaire

La tomographie/tomographie informatisée par émission de positons (TEP/TDM) au 2′-déoxy-2′-^(18F)-fluor-D-glucose^(18F-FDG) dans la paroi artérielle est liée au contenu en macrophages et au degré d’expression des gènes inflammatoires dans les plaques d’athérosclérose [5,6]. De plus, l’^{imagerie 18F-FDG-PET/CT}dans les plaques d’athérosclérose prédit clairement les futurs événements cardiovasculaires chez les patients atteints d’athérosclérose [7]. Des études antérieures ont montré une augmentation de ^{l’absorption du 18F-FDG}dans les parois artérielles des patients atteints de DT2 et de ceux dont la tolérance au glucose est altérée [8,9]. Chez les patients atteints de DT2, l’^{absorption de 18F-FDG}dans les parois artérielles est également corrélée à la rigidité des artères [10]. Il est intéressant de noter que la ^{TEP/TDM au 18F-FDG}permet également d’évaluer l’activité hématopoïétique dans la moelle osseuse. Celle-ci est plus élevée chez les patients atteints d’athérosclérose et prédit de futurs événements cardiovasculaires, ce qui suggère que l’activation du système immunitaire dans la moelle osseuse est un mécanisme crucial dans l’athérosclérose [11,12]. De la même manière, la captation du FDG dans la moelle osseuse est associée au syndrome métabolique et à une activité métabolique artérielle élevée chez les sujets non diabétiques [13]. Récemment, une reprogrammation des cellules précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse a été démontrée chez des patients atteints de coronaropathie [14]. Chez la souris, des pics transitoires de glucose peuvent entraîner une activation soutenue des cellules immunitaires en favorisant la myélopoïèse dans la moelle osseuse [15].

Bien que les preuves d’une inflammation systémique et d’une activation du système immunitaire inné soient de plus en plus nombreuses chez les patients atteints de DT1, l’inflammation des parois vasculaires n’a pas encore été étudiée chez ces patients. En outre, les monocytes isolés de patients atteints de DT1 mal contrôlé montrent une activation épigénétique accrue des voies inflammatoires par rapport aux patients mieux contrôlés [16]. Des changements fonctionnels et métaboliques dans les monocytes des patients atteints de DT1, liés à la charge glycémique, ont également été récemment mis en évidence [17]. Ces résultats suggèrent qu’une hyperglycémie chronique dans le DT1 induit des changements dans le système immunitaire inné et alimente l’inflammation systémique, ce qui accélère l’inflammation de la paroi vasculaire.

Une étude récente a donc émis l’hypothèse que chez les patients atteints de DT1, l’hyperglycémie chronique déclenche une activation des cellules immunitaires innées circulantes et de leurs précurseurs de la moelle osseuse, ainsi qu’une augmentation des protéines inflammatoires circulantes, qui entraînent une inflammation de la paroi artérielle. Pour tester cette hypothèse, une ^{imagerie 18F-FDG-PET/CT}a été réalisée chez des patients atteints de DT1 dans une zone de contrôle glycémique et chez des témoins non diabétiques, et les phénotypes des cellules immunitaires circulantes et les marqueurs de l’inflammation ont été déterminés [1].

Participants et dispositif expérimental de l’étude cas-témoins

Entre janvier 2018 et janvier 2019, 61 sujets ont été inclus dans une étude cas-témoins : 41 sujets atteints de DT1 et 20 témoins non diabétiques (HC) en bonne santé, appariés pour l’âge, le sexe et l’indice de masse corporelle (IMC). Tous les participants à l’étude étaient âgés de 20 à 60 ans, ne fumaient pas et n’étaient pas en surpoids (IMC <30 ^kg/m2). Les sujets DT1 étaient diabétiques depuis au moins 10 ans, mais ne devaient pas présenter de maladies concomitantes importantes telles qu’une auto-inflammation ou une maladie auto-immune, une maladie rénale chronique (modification du régime alimentaire en cas de maladie rénale <45 ml/min/1,73^m2) ou des antécédents d’événements cardiovasculaires (accident vasculaire cérébral ischémique/accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde ou maladie artérielle périphérique). En outre, les patients ne devaient pas prendre de médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, ni d’acide acétylsalicylique. En cas de prise de statines, celles-ci devaient être arrêtées au moins deux semaines avant l’inclusion dans l’étude.

Imagerie F-FDG-PET/CT et analyses du dispositif expérimental

^{Les scanners 18F-FDG-PET/CT}ont été réalisés après >6 heures de jeûne, conformément aux directives de l’European Association of Nuclear Medicine [18]. Les sujets ayant un glucose à jeun ≥8,3 mmol/L ont reçu une petite quantité d’insuline (moyenne = 2,35 ; écart type (ET) = 2,02) pour atteindre un niveau de glucose <8,3 mmol/L avant l’^{administration de 18F-FDG}. Le délai entre l’insuline et ^{l’administration du 18F-FDG}était de 60 minutes.

Les sujets ont subi une imagerie TEP et une TDM de non-contraste à faible dose deux heures après l’administration intraveineuse de ^18F-FDG(2 MBq/kg), conformément aux lignes directrices européennes [18]. L’^{imagerie 18F-FDG}a été déterminée après les artères carotides ; la paroi de l’aorte ascendante, descendante et abdominale ; les artères pelviennes ; la moelle osseuse (vertèbres L2-L3) et la rate (ROIs). Les valeurs d’absorption standardisées (SUV) moyennes et maximales ont été mesurées pour chaque ROI. Une moyenne des VUS des deux régions a été calculée pour les carotides gauche et droite, les vertèbres L2 et L3 et les artères pelviennes gauche et droite. Les SUV ont été corrigés pour la glycémie comme décrit précédemment [18,19].

Les patients atteints de DT1 présentent une augmentation de ^{la capture du 18F-FDG}dans les régions vasculaires et hématopoïétiques.

La ^{captation du 18F-FDG}était plus élevée chez les patients DT1 que chez les témoins dans toutes les régions vasculaires (aorte, artères carotides et iliaques). Aucune différence dans l’^{absorption du 18F-FDG}n’a été observée entre les patients DT1 ayant une _HbA1c ≤64 et ceux ayant une _HbA1c >64 mmol/mol.

L’analyse de sensibilité supplémentaire, dans laquelle les 10 participants présentant les taux d’HbA_1c avec les 10 participants ayant les plus faibles taux d’HbA_1c (Fig. 1A-C) [1], aucun effet de l’_HbA1c n’a été observé et il n’y a pas eu de corrélation significative entre l’_HbA1c et l’enregistrement du FDG au sein du groupe de patients atteints de T1D (Fig. 1D-F) [1]. Chez les patients atteints de DT1, l’^{absorption de 18F-FDG}était également plus élevée dans la moelle osseuse et la rate par rapport aux témoins sains.

La proportion de monocytes non classiques est plus faible chez les patients atteints de DT1

Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée dans le nombre de globules blancs entre les témoins sains et les participants atteints de DT1, mais le pourcentage de monocytes non classiques était plus faible dans le DT1 par rapport aux témoins sains (figure 2A) [1]. Les marqueurs d’activation des monocytes CCR2 et CD36 ont été exprimés plus fortement dans le T1D par rapport aux témoins sains, et aucune différence n’a été observée entre les groupes pour les concentrations de CD41 et CD11b (figure 2B) [1]. Les autres marqueurs de surface cellulaire ne différaient pas entre les groupes, à l’exception des monocytes CD36+ non classiques, qui étaient plus élevés chez les témoins sains.

Les patients atteints de DT1 ont des taux plus élevés de marqueurs inflammatoires circulants

Une approche protéomique ciblée a permis de mesurer >90 protéines inflammatoires circulantes. 11 marqueurs inflammatoires circulants étaient plus élevés chez les patients atteints de DT1 par rapport aux HC (FDR corrigé) : Récepteur du facteur d’inhibition de la leucémie (LIF-R ; également ci-dessus), chimiokine C-C motive 25 (CCL25 ; également en bas), CUB domain-containing protein 1 (CDCP1), tumour necrosis factor receptor superfamily member 9 (TNFRSF9), adénosine désaminase (ADA), C-C motif chemokine 28 (CCL28), delta et notch-like epidermal growth factor-related receptor (DNER), sous-unité alpha du récepteur de l’interleukine-15 (IL-15RA), l’interleukine-10 (IL-10), la molécule d’activation lymphocytaire de signalisation (SLAMF1), et le récepteur 1 de l’interleukine-18 (IL-18R1).

Les protéines inflammatoires circulantes sont en corrélation avec l’^{absorption de 18F-FDG}

Afin de déterminer si l’étendue de l’inflammation de la paroi vasculaire chez les patients atteints de DT1 est liée aux taux de protéines inflammatoires circulantes, la ^{captation du 18F-FDG}a été corrélée aux taux de protéines inflammatoires circulantes, tant dans les régions vasculaires que dans les régions hématopoïétiques. Au total, quatre protéines inflammatoires ont montré une corrélation positive avec au moins une région vasculaire. En outre, trois protéines ont été corrélées positivement avec au moins une région non vasculaire, tandis que trois protéines ont été corrélées négativement. Plusieurs protéines qui présentaient une corrélation positive avec l’inflammation vasculaire ont montré le contraire dans les régions hématopoïétiques, bien que cela ne soit pas significatif.

Messages Take-Home

L’inflammation de la paroi vasculaire mesurée par ^{18F-FDG-PET/CT}chez les patients atteints de DT1 est plus élevée par rapport aux témoins non diabétiques.
L’activité hématopoïétique, mesurée par l’^{absorption de 18F-FDG}dans la moelle osseuse et la rate, est également plus élevée.
Le taux d’inflammation plus élevé dans la paroi artérielle était associé à une augmentation de l’expression des marqueurs d’activation CCR2 et CD36 dans les monocytes, ainsi qu’à une inflammation systémique mesurée par différents marqueurs d’inflammation circulants.
L’étendue de l’inflammation de la paroi vasculaire était significativement corrélée à plusieurs protéines inflammatoires circulantes, ce qui suggère un lien direct entre des protéines circulantes spécifiques et la sévérité de l’inflammation de la paroi vasculaire.

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