En hématologie, le congrès annuel de l’Association européenne d’hématologie fait partie des rendez-vous de l’année. L’association promeut l’excellence dans les soins aux patients, la recherche et l’éducation en hématologie. En conséquence, le congrès présente les connaissances et les résultats de recherche les plus récents et les plus innovants en matière de maladies hématologiques. Il s’agit de passer de la recherche et de la pratique cliniques, de la recherche fondamentale et de la recherche translationnelle aux approches les plus récentes en matière de diagnostic et de traitement.
Un nouveau traitement CAR de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) est en cours d’étude par un groupe de chercheurs dont les résultats précliniques sont encourageants [1]. Le concept, appelé ADCLEC.syn1, utilise des récepteurs coopératifs qui ciblent ADGRE2 et CLEC12A. Cela devrait permettre d’éliminer la LAM tout en minimisant les toxicités hématologiques. C’est ce qu’a montré une série complète de modèles d’efficacité et de toxicité in vivo. Les thérapies CAR pour la LAM sont confrontées à des obstacles en raison de l’hétérogénéité clonale et de la similitude avec l’hématopoïèse précoce normale, ce qui peut entraîner une évasion antigénique et des toxicités hématologiques. L’étude actuelle a examiné l’expression quantitative de cibles de surface dans des tissus de LAM et des tissus normaux afin de déterminer des fenêtres thérapeutiques pouvant être exploitées par de nouveaux designs CAR combinatoires. Ainsi, ADCLEC.syn1 a été développé, une nouvelle thérapie CAR combinatoire qui utilise ADGRE2 et CLEC12A comme co-cibles pour l’élimination sélective des cellules LAM à faible concentration d’ADGRE2 et la préservation des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques normales. (Fig. 1). Les chercheurs ont corrélé l’expression de l’antigène cible avec l’efficacité des cellules T ADCLEC.syn1 et CD33-CAR en utilisant des xénogreffes de LAM. Les résultats ont montré qu’ADCLEC.syn1 induit une rémission durable dans plusieurs lignées cellulaires de LMA humaine représentatives des phénotypes des patients atteints de LMA récidivante/réfractaire. Cependant, les souris ayant reçu des greffes de LAM et reconstituées avec des cellules hématopoïétiques humaines normales n’ont répondu qu’à ADCLEC.syn1, mais pas à CD33-CAR. Ces résultats soulignent l’importance du profilage quantitatif de la cible CAR dans la LAM. ADCLEC.syn1 fait maintenant l’objet d’un premier essai clinique de phase I chez l’homme I pour les LAM récidivantes/réfractaires.
Progrès de l’APL
La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), autrefois considérée comme l’une des formes de leucémie aiguë myéloïde les plus rapidement mortelles, a connu des progrès remarquables en termes de résultats thérapeutiques. Une étude utilisant les données du registre HARMONY sur une grande cohorte de patients confirme que le traitement combiné par l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) et le trioxyde d’arsenic (ATO) a entraîné un taux de survie global à 10 ans de 85 à 92% chez les patients atteints de LPA [2]. Le registre HARMONY comprend 1868 patients atteints d’APL, issus de deux essais cliniques et de registres nationaux dans six pays, diagnostiqués entre 2007 et 2020. Parmi eux, 937 patients répondaient aux exigences de qualité des données et ont été inclus dans la présente analyse. Les données ont été harmonisées à l’aide d’un Observational Medical Outcomes Partnership Common Data Model et enregistrées dans la HARMONY Big Data Platform. Les résultats de l’analyse ont montré que les patients traités par le schéma ATRA-ATO avaient un taux de survie globale (SG) à 10 ans de 92%, contre 75% pour les patients traités par le schéma ATRA-Idarubicine (AIDA) (tableau 1). L’avantage en termes de survie était le même dans les différents groupes de risque définis par le score de risque de Sanz. L’âge a également joué un rôle important dans la survie, les patients plus jeunes (<50 ans) ayant obtenu de meilleurs résultats. Cependant, le taux de décès précoces (<30 jours après le diagnostic) était similaire dans les deux groupes (3,4%-5,7%). Dans l’ensemble, ces résultats obtenus sur une large cohorte internationale de patients confirment l’avantage significatif en termes de survie du traitement ATRA-ATO sans chimiothérapie pour les patients atteints de LPA, quel que soit leur profil de risque, et fournissent des informations précieuses pour le traitement de la LPA.
Guérison fonctionnelle en cas de TDT ?
Les premiers résultats intermédiaires sont encourageants [3] : Une étude de phase III sur l’autotemcel exagamglogène (exa-cel), une thérapie cellulaire non virale, suscite l’espoir d’une guérison fonctionnelle unique pour les patients atteints de β-thalassémie dépendante des transfusions (TDT). Des résultats significatifs ont été obtenus en termes d’indépendance vis-à-vis des transfusions, d’amélioration des taux d’hémoglobine et de la qualité de vie. Exa-cel réactive la synthèse de l’hémoglobine fœtale (HbF) par édition de gènes ex vivo CRISPR/Cas9 en ciblant le gène BCL11A dans les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques CD34+ autologues. Sur les 48 patients TDT qui ont reçu exa-cel, 27 étaient évaluables pour les critères d’évaluation de l’étude lors de l’analyse intermédiaire prédéfinie. Ceux qui ont été indépendants des transfusions pendant ≥12 mois ont eu un délai moyen avant la dernière transfusion de 37 jours après la perfusion exa-cel et sont restés sans transfusion pendant 12,1 à 40,7 mois. Les taux d’hémoglobine et les allèles BCL11A édités dans les cellules CD34+ de la moelle osseuse et des cellules du sang périphérique nucléé sont restés stables au fil du temps.
L’étude a également observé des améliorations significatives de la qualité de vie et de la réussite des greffes de neutrophiles et de plaquettes chez tous les patients, ce qui souligne l’efficacité du traitement. Le profil de sécurité d’exa-cel était conforme au schéma de conditionnement myéloablatif à base de busulfan et aux procédures d’autogreffe, avec des événements indésirables gérables. Tous les événements indésirables graves ont disparu et il n’y a pas eu de décès, d’abandon de l’étude ou de maladie maligne.
Érythrocytose incontrôlée dans la polycythémie vraie
L’étude REVIVE a évalué l’efficacité du rusfertid, un nouveau mimétique de l’hepcidine, chez des patients atteints de polycythémie vera (PV) [4]. Le rusfertide inhibe la production de globules rouges chez les patients atteints de PV en limitant la disponibilité du fer. L’étude a utilisé une protéine synthétique similaire à l’hepcidine, normalement produite par le foie et régulant la circulation du fer, pour traiter l’érythrocytose associée à la PV (production excessive d’érythrocytes). La phase de sevrage randomisée de 12 semaines de l’étude a permis d’atteindre le critère d’évaluation principal et de démontrer la grande efficacité du rusfertide dans le contrôle de l’érythrocytose, une caractéristique majeure de la PV qui augmente le risque de complications thromboemboliques et cardiovasculaires.
L’étude de phase II a porté sur des patients chez qui une PV avait été diagnostiquée selon les critères de l’OMS de 2016 et qui nécessitaient un nombre excessif de saignées thérapeutiques (TP) chez des patients traités par TP seuls ou avec des agents de cytoréduction (CYTO). Le rusfertide, administré par voie sous-cutanée une fois par semaine, a été ajouté au traitement PV précédent. Pendant la phase de sevrage, les patients ont été randomisés de manière aléatoire pour poursuivre le traitement par rusfertide pendant 12 semaines ou pour recevoir un placebo. Les données de la phase de sevrage randomisée ont montré l’efficacité supérieure du rusfertid par rapport au placebo. Les patients ont présenté un taux de réponse statistiquement significatif (sans TP) de 69,2% contre 18,5% dans le groupe placebo. En outre, le traitement par le rusfertide a été associé à un contrôle soutenu de l’hématocrite (HCT) par rapport au placebo. Le taux sans TP chez les patients a atteint 92,3%. Le traitement a été généralement bien toléré, la plupart des événements indésirables étant des réactions au site d’injection de sévérité légère à modérée, qui ont diminué avec la poursuite du traitement.
Ces résultats positifs démontrent l’efficacité et la tolérance du rusfertide en tant que traitement hautement efficace de l’érythrocytose incontrôlée et des symptômes associés dans la PV et représentent une avancée significative dans le traitement de cette néoplasie myéloproliférative maligne. Cette molécule offre une nouvelle approche basée sur un hormono-mimétique qui agit sélectivement sur l’érythrocytose incontrôlée et permet un contrôle durable et permanent de l’HCT ainsi qu’une amélioration des symptômes liés à la PV.
Traitement de l’anémie dans les LR-MDS
L’étude de phase III COMMANDS a montré des résultats prometteurs dans le traitement de l’anémie associée aux syndromes myélodysplasiques à faible risque (LR-MDS) [5]. Dans une analyse intermédiaire pré-planifiée, le luspatercept a montré des avantages cliniques significatifs par rapport au traitement standard par époétine alfa chez les patients SMD LR naïfs de l’ASE. Ces résultats ont le potentiel de changer le paysage thérapeutique pour les patients SMD LR qui ont besoin de transfusions. Les patients SMD LR souffrant d’anémie chronique présentent une morbidité accrue, une surcharge en fer et un taux de survie réduit. La norme de traitement actuelle, les agents de stimulation de l’érythropoïèse (ASE), ne donne que des résultats suboptimaux chez ces patients. L’analyse intermédiaire a porté sur l’efficacité et l’innocuité du luspatercept et de l’époétine alfa chez 356 patients SMD-LR naïfs de l’ASE et dépendants de la transfusion. Le critère d’évaluation principal de l’étude était l’obtention de l’indépendance vis-à-vis des transfusions de globules rouges Indépendance vis-à-vis des transfusions de globules rouges (RBC-TI) pendant ≥12 semaines avec une augmentation moyenne simultanée de l’hémoglobine d’au moins 1,5 g/dL pendant les 24 premières semaines. 59% des patients traités par luspatercept ont obtenu un RBC-TI et une augmentation concomitante de l’hémoglobine, contre 31% dans le groupe époétine alpha. Les bénéfices cliniques ont été observés dans tous les sous-groupes. L’atteinte des critères d’évaluation secondaires était également en faveur du luspatercept, y compris l’amélioration hématologique. Les patients présentant des mutations génétiques spécifiques associées aux SMD, telles que SF3B1, SF3B1a, ASXL1 et TET2, ont répondu de manière supérieure à la moyenne au luspatercept, indépendamment de leur charge mutationnelle globale. Le luspatercept a présenté un profil de sécurité favorable, avec des événements indésirables légers à modérés liés au traitement. Le taux de mortalité global était similaire dans les groupes recevant le luspatercept et l’époétine alfa.
Traiter efficacement la LLC
L’étude CLL14, une étude sur le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), a fourni des informations récentes sur les résultats à long terme des patients traités par le vénétoclax-obinutuzumab (Ven-Obi) [6]. Les résultats démontrent une efficacité et une sécurité durables et pourraient faire de Ven-Obi une option thérapeutique de choix pour les patients atteints de LLC, y compris ceux souffrant de maladies concomitantes. Dans cette étude en cours, 432 patients atteints de LLC non traités auparavant ont été randomisés pour recevoir Ven-Obi ou chlorambucil-obinutuzumab (Clb-Obi). Après un suivi médian de 76,4 mois, Ven-Obi a montré une meilleure survie sans progression (PFS) que Clb-Obi (PFS médiane de 76,2 vs 36,4 mois). Il est important de noter que même après six ans, le taux estimé de PFS pour Ven-Obi était de 53,1%, contre 21,7% pour Clb-Obi. L’étude a également montré que Ven-Obi entraînait une augmentation significative du délai avant le prochain traitement (TTNT) par rapport à Clb-Obi (TTNT à 6 ans 65,2% vs 37,1%) (Fig. 2). Ces résultats positifs ont été observés dans tous les groupes à risque, y compris les patients présentant des caractéristiques de LLC à haut risque. En outre, Ven-Obi a montré une excellente réponse à la maladie résiduelle minimale (MRD), avec 7,9% de patients sans valeur MRD détectable cinq ans après le traitement, contre 1,9% pour Clb-Obi. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été détecté.
Ven-Obi offre une rémission soutenue, des taux élevés de maladie résiduelle minimale indétectable et un délai prolongé avant le traitement suivant. Plus de la moitié des patients sont toujours en rémission cinq ans après la fin du traitement et la majorité n’a pas besoin d’un traitement de deuxième ligne.
Hémochromatose héréditaire
L’homozygotie pour le variant HFE C282Y provoque une hémochromatose héréditaire qui peut potentiellement conduire au diabète, à des maladies hépatiques et cardiaques. Une étude a maintenant testé si l’homozygotie C282Y augmente le risque de diabète, de maladies hépatiques et cardiaques, même chez les personnes ayant un fer plasmatique, une saturation de la transferrine ou une ferritine normaux [7]. Ils ont également cherché à savoir si les homozygotes C282Y atteints de diabète, de maladies du foie ou de maladies cardiaques présentaient un risque accru de mortalité par rapport aux non-porteurs de ces maladies. 132 542 personnes consécutives issues d’une cohorte de population générale ont été génotypées pour le variant HFE C282Y et 422 homozygotes ont été trouvés. Les personnes ont été suivies de manière prospective pendant une période allant jusqu’à 27 ans. Les informations sur les contacts hospitaliers provenaient du registre national des patients, qui couvre tous les hôpitaux danois.
Au cours de la période de suivi, 17 688 personnes sont décédées, quelle qu’en soit la cause, tandis que 7702, 2804 et 21 769 personnes ont été hospitalisées respectivement pour diabète, maladies du foie et maladies cardiaques. En comparant les porteurs d’homozygotes C282Y aux non-porteurs, le rapport de risque était de 1,66 pour le diabète, de 2,16 pour les maladies du foie et de 0,98 pour les maladies cardiaques. Le risque de diabète était même accru chez les homozygotes C282Y ayant un taux de fer, une saturation de la transferrine ou une ferritine normaux (4,35 ; 1,81-10,48). Les homozygotes C282Y atteints de diabète présentaient un ratio de risque de décès toutes causes confondues de 1,94 par rapport aux non-porteurs de diabète. Le pourcentage de tous les décès chez les homozygotes C282Y qui pourrait théoriquement être évité si une seule maladie était éliminée était de 27,3% pour le diabète et de 14,4% pour les maladies du foie. Les résultats suggèrent que la stratégie actuelle de traitement de l’hémochromatose, axée sur la réduction de la ferritine, ne permet pas de réduire suffisamment le risque de diabète et le risque de décès par diabète.
Congrès de l’Association européenne d’hématologie (EHA) 2023
Littérature :
- Hauber S, et al.: Novel CAR Therapy for Acute Myeloid Leukemia Targeting ADGRE2 and CLEC12A Shows Favorable Pre-Clinical Outcomes. S104. 10.06.2023. EHA 2023.
- Voso MT, et al.: ATRA-ATO Regimen Provides Significant Survival Advantage for Patients with Acute Promyelocytic Leukemia. S136. 11.06.2023. EHA 2023.
- Locatelli F, et al.: Exagamglogene Autotemcel: A Potential One-Time Functional Cure for Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. S270. 11.06.2023. EHA 2023.
- Hoffman R, et al.: Rusfertide Therapy Serves as a Novel Effective Treatment for Uncontrolled Erythrocytosis in Polycythemia Vera. LB2710. 11.06.2023. EHA 2023
- Della Porta MG, et al.: Luspatercept Is Superior to Epoetin Alfa in Treating Anemia in Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. S102. 10.06.2023. EHA 2023.
- Al-Sawaf O, et al.: Long-Term CLL14 Study Confirms Venetoclax-Obinutuzumab as Effective Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia. S145. 09.06.2023. EHA 2023.
- Mottelson M, et al.: Individuals with HFE C282Y Homozygosity and Diabetes habe almost two-fold risk of death compared to non-carriers with diabetes: A prospective study of a 132,542-individual general population cohort. S280. EHA 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(3): 26–28
