Compte tenu de la grande diversité des options thérapeutiques ciblées disponibles aujourd’hui, les critères basés sur des preuves sont des outils importants. Des experts internationaux se sont exprimés à ce sujet lors de l’assemblée annuelle de la SGDV.
Alors que les options thérapeutiques se limitaient autrefois aux stéroïdes et aux topiques externes, il existe désormais plusieurs traitements systémiques conventionnels et l’autorisation de mise sur le marché des produits biologiques a révolutionné les possibilités de traitement. De nouveaux représentants de ces substances immunomodulatrices sont disponibles sur le marché presque chaque année. Selon la compréhension pathogénique actuelle, le psoriasis est considéré comme une maladie systémique qui n’affecte pas seulement la peau. Comme on le sait aujourd’hui, il s’agit d’une mauvaise régulation du système immunitaire d’origine génétique. Les comorbidités sont fréquentes – outre l’arthrite psoriasique, les maladies intestinales, l’obésité, le diabète et les maladies cardiovasculaires, la prévalence des troubles mentaux est également plus élevée.
“Thérapies ciblées” et liens immunologiques
Il est important de comprendre les schémas immunologiques comme base d’un traitement aussi adéquat que possible, souligne le conférencier [1]. D’une part, la prolifération accrue des kératinocytes entraîne cliniquement une acanthose et une parakératose. Au niveau des cellules immunitaires, le système immunitaire inné est activé ; des cellules présentatrices d’antigènes issues de cellules précurseurs génèrent des cellules TH17 qui produisent des messagers médiateurs de l’inflammation. D’autre part, les cellules TH1, qui produisent principalement de l’interféron gamma, sont impliquées, ce qui a pour conséquence de détruire notamment les kératinocytes de la couche basale. Cela se manifeste cliniquement par le motif d’interface lichénoïde. Un point commun entre ces deux programmes est la sous-unité p40 des cytokines IL12 et IL23. L’ustékinumab, un inhibiteur de l’IL12/IL23, se lie à cette sous-unité p40 des cytokines IL12 et IL23. Les nouveaux inhibiteurs de l’IL23 (risankizumab, tildrakizumab, guselkumab) bloquent la sous-unité p19 de l’IL-23. Ces agents font partie, avec les antagonistes de l’IL17 (brodalumab, ixekizumab, secukinumab) et les bloqueurs du TNFα (adalimumab, infliximab, étanercept), des traitements très efficaces du psoriasis disponibles aujourd’hui. Une grande partie des patients répondent très bien à ces thérapies biologiques modernes. Les questions qui se posent en rapport avec le coût élevé des thérapies sont les suivantes : quels patients reçoivent ce traitement bien efficace mais coûteux et à quel stade de la maladie ?
Les médicaments biologiques : une nouvelle génération de substances actives très puissantes
L’introduction des produits biologiques a considérablement élargi le spectre thérapeutique dans le traitement du psoriasis. Les produits biologiques sont des anticorps produits par la technologie de l’ADN recombinant qui ciblent la fonction des cytokines, qui agissent comme des médiateurs de l’inflammation. Les médicaments biologiques agissent rapidement et efficacement. Il s’agit d’immunomodulateurs qui interviennent de manière ciblée dans le système immunitaire. Comme il s’agit de molécules protéiques qui se décomposeraient dans l’estomac, elles ne peuvent pas être prises sous forme de comprimés, mais doivent être injectées par voie sous-cutanée ou administrées par perfusion. Actuellement, le coût des préparations de cette classe de médicaments est nettement plus élevé que celui des thérapies systémiques conventionnelles ou des traitements locaux, ce qui s’explique par la complexité technique du processus de fabrication, plus coûteux que celui des médicaments chimiques de synthèse. Un critère pragmatique pour l’indication d’une thérapie biologique est la résistance au traitement local et aux thérapies conventionnelles, ainsi qu’une atteinte de plus de 10 pour cent de la surface de la peau (PASI>10) ou une forte diminution de la qualité de vie (p. ex. atteinte de la paume des mains, de la plante des pieds, du visage ou des parties génitales).
Si la maladie est légère (PASI <10), elle est généralement traitée par un traitement local. Outre les topiques stéroïdiens et non stéroïdiens, la luminothérapie est également utilisée assez fréquemment en Suisse. Dans les cas où ces méthodes de traitement ne donnent pas de résultats et lorsque les symptômes sont modérés à sévères, des thérapies systémiques sont indiquées. Les traitements systémiques conventionnels classiques du psoriasis comprennent le méthotrexate (MTX), la ciclosporine, les esters fumariques et parfois l’acitrétine. Pour toutes les options de traitement, l’efficacité et la tolérance du traitement en cours doivent être surveillées régulièrement et ajustées si nécessaire (par exemple, modification de la substance active ou de la dose).
Deux arguments clés pour un début de traitement précoce
Outre la gravité objective (Psoriasis Area Severity Index, PASI), les limitations de la qualité de vie (par ex. Dermatology Life Quality Index, DLQI), la réponse à d’autres traitements et le profil de risque individuel sont des critères importants pour déterminer si et à quel stade de l’évolution de la maladie les biothérapies coûteuses doivent être utilisées. Sur la base des données actuelles et de l’expérience clinique quotidienne, il existe en outre les deux hypothèses suivantes qui justifient l’utilisation de médicaments biologiques en cas d’expression modérée à sévère des symptômes et, selon le profil de risque individuel (prédisposition génétique), à un stade précoce de l’évolution de la maladie :
- Hypothèse 1 : le développement de la comorbidité peut être évité
- Hypothèse 2 : un début de traitement précoce a une influence positive sur l’évolution de la maladie
Hypothèse 1 : le développement de la comorbidité peut être évité. Il existe des preuves que la comorbidité associée au psoriasis (par ex. l’arthrite, les maladies cardiovasculaires et métaboliques) peut être réduite par l’utilisation de médicaments biologiques. Ces maladies concomitantes sont aujourd’hui de plus en plus prises en compte. Il est recommandé de procéder à un dépistage des pathologies associées courantes. Un traitement médicamenteux efficace et une modification du mode de vie sont plus efficaces lorsqu’ils sont combinés ; il a été démontré, par exemple, que lorsque les patients atteints de psoriasis en surpoids réduisent leur poids, les médicaments sont plus efficaces. La réduction du stress peut également conduire à une amélioration des symptômes.
Selon l’orateur, un modèle explicatif de l’apparition des comorbidités est que les messagers pro-inflammatoires qui diffusent de la peau vers d’autres systèmes d’organes jouent un rôle décisif dans les processus étiologiques. En intervenant précocement dans le processus de la maladie au niveau des cellules immunitaires, on peut éventuellement réduire le risque de comorbidités, explique le professeur Eyerich. Toutefois, des études supplémentaires seraient nécessaires pour pouvoir tirer des conclusions plus claires à ce sujet. Actuellement, la base de données est encore faible, ce qui s’explique notamment par les coûts élevés et la complexité des études épidémiologiques à long terme. Il existe cependant de petites études qui ont montré des effets thérapeutiques sur les comorbidités cardiovasculaires. Dans l’une de ces études, une réduction des plaques d’athérosclérose a été observée en angiographie coronarienne par scanner après un traitement par inhibiteurs du TNFα et antagonistes de l’IL17 sur une période d’un an [3]. Cela concernait surtout les plaques précoces, qui étaient actives sur le plan inflammatoire. Les résultats de cette étude indiquent que les médicaments biologiques disponibles aujourd’hui contribuent à la prophylaxie des comorbidités, et ce d’autant plus efficacement que le traitement est commencé tôt. La question de savoir si l’absence d’apparence de la peau est synonyme de disparition de l’activité inflammatoire n’est pas encore totalement résolue et est liée à cette question.
Hypothèse 2 : un début de traitement précoce a une influence positive sur l’évolution de la maladie. Le décryptage des bases génétiques de l’apparition du psoriasis fait l’objet d’efforts de recherche actuels. Il existe une hypothèse selon laquelle une prédisposition génétique peut conduire au développement parallèle de maladies apparentées (Fig. 1). Le TH17 n’est donc pas seulement un immunomodulateur qui joue un rôle dans le psoriasis, mais il a également le potentiel de contribuer au développement de la polyarthrite rhumatoïde, du syndrome de l’intestin inflammatoire, de la maladie de Crohn, de la sclérose en plaques. En raison de mutations génétiques qui prédisposent plutôt à une réponse immunitaire TH17, on peut développer l’un ou l’autre indépendamment. Des recherches récentes montrent que, malgré l’absence de lésions sur la peau, des cellules T mémoires résidentes (“resident memory T cells”) peuvent être détectées dans des biopsies de la peau après un traitement avec des substances actives immunomodulatrices (par ex. TNFα) [4]. Les lymphocytes T mémoires résidents constituent la mémoire immunologique locale et jouent probablement un rôle dans la réapparition d’une récidive dans les mêmes parties du corps, explique le professeur Eyerich. Non traité, le psoriasis entraîne une importante population de cellules T mémoires résidentes, ce qui contribue à la chronicité. Actuellement, des études sont en cours en Scandinavie et en Allemagne pour savoir si un traitement précoce peut réduire cette mémoire immunologique.
Une évaluation basée sur l’expérience comme base de décision
En plus de l’évaluation objective du degré de gravité et des critères de décision pour le choix du traitement, l’expérience clinique est également un critère très important, explique le conférencier. Le professeur Eyerich et son équipe procèdent de la manière suivante : les patients ayant un PASI <10 et aucun critère en faveur d’une thérapie systémique reçoivent un traitement topique et une thérapie UV. Les patients dont le PASI est >10 et dont les symptômes sont stables depuis plusieurs années reçoivent un traitement systémique conventionnel. Les biothérapies de première ligne, qui sont actuellement très coûteuses, sont prescrites aux patients présentant un phénotype hautement inflammatoire ou ne répondant pas aux thérapies systémiques conventionnelles. Les groupes de patients typiques sont d’une part les patients chroniques et stables, qui présentent les mêmes plaques de gravité similaire pendant de nombreuses années, et d’autre part ceux qui présentent de nombreux petits foyers caractérisés par une grande dynamique et qui ont tendance à former des pustules inflammatoires de haute activité. En ce qui concerne les traitements systémiques conventionnels, ils utilisent souvent le méthotrexate (MTX) pour les patients atteints de psoriasis arthritique (PsA) sans maladie hépatique grave, pour lequel il existe de bonnes données de sécurité, même à long terme. Pour les patients sans PsA et sans lymphopénie, le diméthylfumarate (DMF) est une bonne alternative, mais le suivi est important en raison du risque d’effets secondaires de la lymphopénie. L’atteinte unguéale/l’enthésite et une pondération élevée du profil de sécurité sont des critères qui plaident en faveur d’une indication de seconde ligne de l’aprémilast. La ciclosporine est malheureusement encore largement utilisée, elle est certes efficace et rapide, mais son profil de sécurité est insuffisant et il y a souvent un effet de rebond. C’est pourquoi le conférencier se montre critique vis-à-vis de l’utilisation de la ciclosporine dans le traitement du psoriasis. Les rétinoïdes sont rarement utilisés, généralement chez les patients présentant des formes pustuleuses (p. ex. palmoplantaires), où le traitement topique peut être associé à une PUVAthérapie. En ce qui concerne les coûts, il y a une tendance à la réduction des différences de prix, mais actuellement, les thérapies biologiques sont encore massivement utilisées en Suisse et en Allemagne.
plus coûteux que les thérapies systémiques conventionnelles.
Quel médicament biologique dans quel cas ?
Il existe différents critères objectifs et subjectifs qui peuvent être pris en compte dans le choix du traitement (tableau 1). La prise en compte de la comorbidité est un facteur important. Ainsi, les antagonistes de l’IL17 ont tendance à être contre-indiqués lorsqu’une personne souffre de candidose ou d’une maladie inflammatoire de l’intestin, explique le conférencier [1]. Des antécédents de tuberculose ou d’insuffisance cardiaque sévère sont des contre-indications concernant les inhibiteurs du TNFα. S’il s’agit principalement de PsA, les antagonistes de l’IL17 ou les inhibiteurs du TNFα sont préférables selon les données actuelles. En cas de grossesse, les antagonistes du TNFα ne présentent aucun risque, car c’est sur ce point que les données sont les plus nombreuses. Outre les données disponibles, la compatibilité avec le mode de vie pourrait également jouer un rôle. Si les patients tiennent à ce que peu d’injections soient nécessaires (par exemple, les hommes d’affaires qui voyagent beaucoup), l’IL12 ou l’IL23 serait le traitement de choix. Dans de rares cas de patients pour lesquels une réponse rapide est importante, l’orateur recommande les antagonistes de l’IL17. Dans les cas très graves, il conseille d’utiliser des anticorps IL17 ou IL23.
Source : SGDV, Bâle
Littérature :
- Eyerich K : Psoriasis – Où allons-nous ? Key Lecture 3, présentation de transparents, Prof. Dr. med. Kilian Eyerich, TU München, SGDV Assemblée annuelle, Bâle 20.09.2019.
- Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG : Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immunotherapies. J Allergy Clin Immunol 2017 ; 140(3) : 645-653.
- Elnabawi YA, et al : Caractéristiques de la plaque d’athérome coronaire et traitement par thérapie biologique dans le psoriasis sévère : résultats d’une étude observationnelle prospective. Cardiovasc Res. 2019 Mar 15;115(4):721-728. doi : 10.1093/cvr/cvz009.
- Matos TR, et al : Les lésions psoriasiques cliniquement résolues contiennent des clones de cellules αβ T productrices d’IL-17 spécifiques du psoriasis. Clin Invest 2017 ; 127(11) : 4031-4041. doi : 10.1172/JCI93396. Epub 2017 Sep 25.
- Tsoi LC : L’identification de 15 nouveaux loci de susceptibilité au psoriasis met en évidence le rôle de l’immunité innée. Nat Genet 2012 ; 44(12) : 1341-1348. doi : 10.1038/ng.2467. Epub 2012 Nov 11.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2019 ; 29(5) : 32-34 (publié le 10.10.19, ahead of print)
