Les causes des maladies capillaires d’origine génétique sont multiples. L’identification du défaut génétique causal joue un rôle important dans la compréhension des mécanismes biologiques de la maladie. A plus long terme, de nouveaux traitements pourront être développés sur la base de ces résultats, c’est ce qu’espère le monde de la recherche en génétique humaine. Pour les patients atteints d’alopécie, une analyse génétique moléculaire permet d’expliquer de manière concluante leur perte de cheveux.
L’objectif premier des études de génétique moléculaire est d’identifier systématiquement les gènes responsables de l’alopécie, d’élucider leur fonction et de les replacer dans des réseaux biologiques afin de mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents. “Notre objectif à moyen terme est d’élucider la physiologie de la croissance des cheveux et, à long terme, de trouver de nouvelles approches thérapeutiques”, a déclaré le professeur Regina Betz, de l’hôpital universitaire de Bonn (Allemagne) [1]. La généticienne humaine espère qu’une meilleure compréhension des causes permettra à long terme d’améliorer la prédiction des risques ainsi que les options thérapeutiques.
Formes monogéniques vs. formes génétiquement complexes d’alopécie
“Au total, nous avons trois milliards de lettres ou nucléotides dans le génome”, explique le professeur Betz. Le type sauvage est la forme non mutée du gène, qui est majoritairement présente dans la nature, tandis que la variante mutée, plus rare, est appelée allèle ou variante de la maladie. On sait que les variantes génétiques peuvent influencer la variabilité interindividuelle, comme l’apparence, l’aptitude à faire quelque chose, la couleur de la peau, la couleur des cheveux ou le type de cheveux, mais aussi la tendance à certaines maladies. La plupart des maladies sont multifactorielles, c’est-à-dire qu’elles résultent de l’interaction entre des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux. Le groupe de travail du professeur Betz étudie les causes génétiques de différents troubles de la croissance des cheveux : les alopécies monogéniques, telles que l’hypotrichose simplex, l’hypotrichose congénitale héréditaire de type Marie Unna et l’alopécie universelle congénitale, ainsi que les formes complexes, telles que l’alopécie areata ou l’alopécie androgénétique. Dans le cas d’une transmission monogénique ou simple, comme c’est le cas pour l’hypotrichose congénitale héréditaire de type Marie Unna à transmission autosomique dominante, un seul gène est responsable de l’expression de la caractéristique. Ce gène est affecté par une variante pathogène et se transmet à 50% à la génération suivante. Dans le cas d’une transmission autosomique récessive, comme l’alopécie universelle congénitale, il existe un risque de 25% de récidive/maladie. Souvent, une seule génération est touchée, par exemple les parents sont porteurs de l’anomalie et transmettent la mutation à leurs enfants, qui tombent alors malades. Dans les alopécies monogéniques, l’hérédité est autosomique dominante ou autosomique récessive. Il n’existe pas encore de traitement pour ces formes rares d’alopécie, mais il est possible d’établir un diagnostic génétique moléculaire pour en déterminer la cause, à condition toutefois de connaître le gène responsable de la maladie. En cas de diagnostic concret, il est alors possible de procéder à un séquençage d’un seul gène ou, si de nombreux gènes sont connus et que le phénotype n’est pas clair, à un diagnostic de panel ou, le cas échéant, à un exome sur la base de la recherche [4].
Dans le cas d’une hérédité génétiquement complexe, comme l’alopécie areata (AA), on peut observer une accumulation familiale. Ces maladies sont très probablement dues à la présence de mutations dans plusieurs gènes à la fois chez une personne. Il en résulte une prédisposition à la maladie qui, sous l’influence de facteurs environnementaux, peut se transformer en une maladie manifeste. Dans le cas des AA, les composantes psychologiques jouent certainement un rôle décisif. L’élucidation des facteurs génétiques moléculaires des maladies génétiquement complexes a fait des progrès fulgurants au cours des dernières années. Les méthodes disponibles aujourd’hui comprennent les études de gènes candidats, qui permettent d’examiner différents variants génétiques, les études de cartographie fine, qui permettent d’examiner jusqu’à 30 polymorphismes nucléotidiques uniques (SNP) différents en une seule réaction, et les études d’association à l’échelle du génome, qui permettent d’examiner les liens de corrélation entre les variants génétiques sous forme de SNP et des manifestations particulières de la maladie. Pour mettre en évidence des corrélations aléatoires, des échantillons de plusieurs milliers de sujets sont nécessaires en raison du très grand nombre de SNP.
L’alopécie areata et l’alopécie androgénétique sont les plus fréquentes.
L’alopécie areata (AA) représente la deuxième forme la plus fréquente de perte de cheveux après l’alopécie androgénétique (AGA). On estime que le risque de développer la maladie au cours de la vie est de 1 à 2 % dans la population générale [1]. L’AA est considérée comme une maladie génétiquement complexe avec un grand nombre de gènes contribuant à la maladie. Le risque de maladie pour les parents au premier degré d’une personne atteinte est d’environ 7% pour les frères et sœurs, près de 8% pour les parents et près de 6% pour les enfants.
Toutes les études de génétique moléculaire réalisées à ce jour, qu’il s’agisse d’études de gènes candidats ou d’études portant sur l’ensemble du génome, étayent l’hypothèse d’une origine auto-immune de l’AA [3]. Jusqu’à présent, un total de 10 régions/gènes génomiques différents ont été identifiés avec une signification à l’échelle du génome. La région HLA (région antigénique des leucocytes humains), qui est associée à la grande majorité des maladies auto-immunes, mérite une attention particulière. Outre la région HLA, les gènes codant pour les cytokines, notamment IL-2/IL-21, IL-2RA, IL-13, ainsi que d’autres gènes immunorégulateurs, notamment CTLA4, sont associés à l’AA [3]. Malgré les sites génétiques identifiés, il n’existe pas de mutations certaines à ces sites et, par conséquent, aucun diagnostic de routine actuel pour étudier les facteurs génétiques de l’AA [1].
L’alopécie androgénétique masculine (AGA), également appelée alopécie héréditaire d’origine hormonale, est la forme la plus courante de perte de cheveux. L’AGA fait également partie des maladies génétiquement complexes. Jusqu’à présent, les analyses génétiques moléculaires ont permis d’identifier un total de douze sites génétiques contributifs sur les chromosomes 2, 3, 5, 7, 12, 17, 18, 20 et X. Les résultats de ces analyses ont été publiés dans la revue Nature. Le seul gène dont on sait qu’il contribue à l’AGA est le gène du récepteur des androgènes, situé sur le chromosome X. Il s’agit d’un gène qui a été identifié dans le cadre d’un projet de recherche. Des analyses d’expression dans le tissu folliculaire capillaire humain ont également permis de proposer des gènes candidats potentiels pour d’autres locus à risque en 2q35 (WNT10A), 2q37.3 (HDAC4), 7p21.1 (HDAC9) et 12p12.1 (ITPR2) [3]. La découverte de la 2q35 s’est révélée particulièrement prometteuse. C’est la première fois qu’un effet régulateur d’une variante de risque AGA sur l’expression du gène candidat WNT10A a été démontré. On sait peu de choses sur la génétique de la perte de cheveux héréditaire chez la femme. Il semble que les localisations des gènes soient très différentes de celles de l’AGA de l’homme.
Bien qu’il soit possible de retracer la transmission génétique complexe de l’AA et de l’AGA, aucun diagnostic de routine n’est encore possible.
Littérature :
- Betz R : “Born to be bald – Génétique des maladies capillaires”. Congrès de la DDG, 15.04.2021.
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/androgenetische-frau
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/kreisrunder-haarausfall
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/monogene-allopezien
Littérature complémentaire :
- Type sauvage (1er paragraphe) : https://irihs.ihs.ac.at/id/eprint/5547/1/Lang-et-al-2020-Neue-Anwendungen-der-DNA-Analyse-Technikfolgenabschaetzung-E-Book.pdf
- Les maladies sont multifactorielles (1er paragraphe) : Ludwig KU, et al. : Le rôle des variants rares dans les maladies courantes. medgen 2019 – 31 : 212-221
- https://doi.org/10.1007/s11825-019-0246-2
- SNPs (1er paragraphe) : https://toolbox.eupati.eu/glossary/genomweite-assoziationsstudie/?lang=de
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2021 ; 16(12) : 42-43
