Mélanome malin, thérapie ciblée et immunothérapie - La voie du succès

Grâce à l’approbation de nouvelles approches thérapeutiques, le traitement du mélanome avancé a pu évoluer ces dernières années. Les patients atteints de mélanome métastatique qui suivent une immunothérapie et/ou une thérapie ciblée peuvent désormais espérer une survie à long terme. Alors qu’il existe de bons biomarqueurs pour les thérapies génétiques ciblées, des recherches sont encore nécessaires pour les immunothérapies. Il est probable qu’une combinaison de différents marqueurs soit nécessaire. A l’avenir, il faudra identifier clairement les patients qui bénéficieront à long terme des mono- et bithérapies actuelles ainsi que des nouvelles combinaisons afin d’améliorer encore l’efficacité et de réduire la toxicité.

Le mélanome métastatique représente un défi considérable dans la pratique clinique. Dans le passé, cette maladie, pour laquelle il n’existait que peu d’options thérapeutiques, était considérée comme incurable. Il y a encore dix ans, la survie globale moyenne des patients non traités atteints de mélanome métastatique était de neuf à douze mois [1]. Dans une cohorte historique de 2100 patients, la survie globale moyenne des patients atteints de mélanome avancé, à l’exception des patients présentant des métastases dans le cerveau, était de 6,2 mois (IC à 95%, 5,9 mois à 6,5 mois). Parmi eux, 25,5% (IC 95%, 23,6% à 27,4%) étaient en vie à un an [2]. Dans une autre cohorte, seuls 15% des patients étaient encore en vie cinq ans après le diagnostic [3]. Récemment, 152 422 patients atteints de mélanome malin et traités dans le cadre de divers essais cliniques randomisés et d’études observationnelles monocentriques entre 1978 et 2011 ont fait l’objet d’une revue et ont été évalués en termes de survie spécifique au stade et de taux de récidive [4]. La survie globale à 5 ans au stade IV se situait dans une fourchette de 9% à 28% [4]. L’apparition de métastases dans le cerveau en cas de mélanome métastatique s’avère être un problème supplémentaire. Le pronostic s’aggrave encore, tandis que la qualité de vie diminue de façon spectaculaire [5,6].

Avec l’introduction de nouvelles options thérapeutiques pour le mélanome avancé, un nouvel espoir germe pour les patients et leurs médecins traitants. Après des années de stagnation avec des traitements sans effet sur la survie, de nouvelles molécules telles que les inhibiteurs de points de contrôle et de kinases permettent d’élargir l’éventail des traitements disponibles pour les patients atteints de mélanome. Aujourd’hui, l’immunothérapie et la thérapie ciblée font partie du traitement standard des patients atteints de mélanome grâce à de nombreuses études pivots qui ont abouti à des résultats positifs [7–11].

Thérapies anticancéreuses ciblées

Le mélanome est un cancer hétérogène qui peut être classé comme suit en fonction de ses caractéristiques moléculaires : Mélanomes avec (i) Mutation BRAF, (ii) Mutation NRAS, (iii) mutation de NF-1 ; et (iv) absence de ces trois mutations (triple sauvage) [12,13]. La présence de mutations activatrices de BRAF dans environ 50% des cas de mélanome fait l’objet d’une attention considérable de la part des scientifiques. En effet, les patients atteints de mélanome avec mutation BRAF sont traités avec succès par la suppression de la voie de signalisation MAPK (cascade de protéines kinases activées par des mitogènes) à l’aide d’agents de faible poids moléculaire tels que les inhibiteurs sélectifs de BRAF et de MEK. En monothérapie, les inhibiteurs de BRAF et de MEK ont tous deux démontré leur effet positif sur la survie de cette population sélectionnée de patients atteints de mélanome avancé [9,10,14–17]. Administrés en association dans le mélanome avec mutation BRAF, ils ont également prolongé la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS), tout en retardant le développement de mécanismes de résistance [18,19]. Les données actuelles pour l’association dabrafenib-tramétinib montrent une SSP à 2 ans de 30% et une SSP à 3 ans de 22%, ainsi qu’une OS à 1 an de 74%, une OS à 2 ans de 52% et une OS à 3 ans de 44% [20]. Cela montre clairement que non seulement l’immunothérapie, mais aussi la thérapie ciblée peuvent assurer une réponse durable dans un sous-groupe de patients. Il semble que l’on puisse s’attendre à un OS plus long, en particulier chez les patients présentant une faible charge tumorale, des taux de LDH bas et une charge mutationnelle totale élevée [20,21]. De plus, l’association vémurafénib-cobimétinib a montré des taux de réponse comparables avec une PFS moyenne de 9,9 mois et des taux de survie à 9 mois de 81% [22]. L’OS à 2 ans était de 48%, l’OS moyen n’étant pas encore atteint après un suivi moyen de 18,5 mois [23]. Enfin, la combinaison d’encorafénib et de binimétinib s’est également révélée prometteuse ; les données de survie seront présentées prochainement [24].

Une alternative efficace

Des données récentes suggèrent que la thérapie ciblée peut également être une option pour les patients porteurs de la mutation NRAS [25]. Le binimetinib, un inhibiteur sélectif de la MEK, a été associé à une PFS plus longue que la dacarbazine chez les patients atteints de mélanome avec mutation NRAS [17] et est donc considéré comme une alternative efficace pour cette population. Il est intéressant de noter que les patients qui ont été précédemment traités par immunothérapie semblent mieux répondre à l’inhibition de MEK. Cela suggère qu’il existe une interaction entre la thérapie ciblée et l’immunothérapie. Un certain nombre d’autres publications contiennent des données sur les effets immunostimulants des inhibiteurs de kinases [26,27]. Des études cliniques contrôlées permettront d’approfondir cet aspect dans un avenir proche et d’apporter des informations supplémentaires sur l’effet potentiellement immunogène des inhibiteurs de kinase. Il s’agit également de déterminer la meilleure façon d’utiliser la thérapie ciblée à l’ère de l’immunothérapie.

Immunothérapies

Le mélanome se caractérise par des anomalies génétiques et épigénétiques qui donnent naissance à des antigènes que le système immunitaire peut utiliser pour distinguer les cellules de mélanome des mélanocytes [28,29]. Pendant de nombreuses années, les agents biologiques IL-2 et l’interféron-alpha (IFN-alpha) ont été les seules substances qui ont montré un faible bénéfice clinique chez un petit sous-groupe de patients atteints de mélanome [30, 31]. Depuis que deux études de phase III ont démontré que le blocage du point de contrôle CTLA-4 par l’anticorps monoclonal ipilimumab avait un effet positif sur la survie à long terme des patients atteints de mélanome métastatique, un changement de paradigme a eu lieu dans ce domaine. Une réponse durable a été observée, qui a duré jusqu’à 10 ans chez environ 20% des patients [6,7,32]. Depuis ces études novatrices et l’approbation de l’ipilimumab par la FDA et l’EMA, la recherche en immunothérapie est en plein essor et se concentre sur différents inhibiteurs de points de contrôle. Le blocage de l’interaction PD-1/PD-L1 présente un intérêt particulier à cet égard. PD-1 est un récepteur inhibiteur sur la cellule T qui modifie les fonctions effectrices de la cellule T suite à l’interaction avec le ligand PD-1 sur les cellules tumorales. Alors que le blocage de CTLA-4 est supposé entraîner une réponse accrue des cellules T spécifiques à la tumeur, le blocage de PD-1 est supposé stimuler principalement l’activité d’un pool de cellules T déjà résistantes à la tumeur. Sous pembrolizumab et nivolumab, deux inhibiteurs de PD-1 approuvés par la FDA et l’EMA, des taux de réponse impressionnants et des courbes de survie plus favorables (par rapport à l’ipilimumab) ont été enregistrés, avec une partie des patients répondant à plus long terme [11, 33-35]. Sous pembrolizumab, les taux de survie globale à 1, 2 et 3 ans sont respectivement de 73%, 50% et 40%, avec une SG moyenne de 24 mois [36]. Une efficacité comparable a été démontrée avec le nivolumab. Les taux de survie globale à 1, 2, 3, 4 et 5 ans rapportés étaient respectivement de 63%, 48%, 42%, 35% et 34% ; la survie globale moyenne était de 17 mois [37].

Combinaisons de substances actives

Alors que l’inhibition des points de contrôle par blocage de PD-1 a également démontré son activité clinique dans le mélanome des muqueuses [38], aucun effet n’a pu être observé sur le mélanome choroïdien sous monothérapie par blocage de CTLA-4 ou de PD-1 [39,40] et ne devrait donc pas être utilisé dans cette maladie en dehors d’études (combinées).

Outre les monothérapies, des stratégies thérapeutiques associant des substances actives font désormais l’objet de recherches intensives. En particulier, les combinaisons d’anticorps anti-PD-1 et d’anticorps anti-CTLA-4 ont démontré un effet synergique solide et remarquable [41]. Avec un taux de réponse global de 57% et un taux de PFS de 49% et 46% respectivement pour 12 et 18 mois, ce traitement combiné se révèle clairement supérieur à une monothérapie par ipilimumab [41]. Malheureusement, ce bénéfice s’accompagne d’un taux de toxicité significativement plus élevé et cliniquement significatif. 3. et 4e degré. Il n’existe pas à ce jour de marqueurs clairs permettant de privilégier l’utilisation d’un blocage du PD-1 en monothérapie par rapport à une thérapie combinée [42] (voir également la section Biomarqueurs).

Il est intéressant de noter que la réponse à l’immunothérapie semble durer même lorsque le traitement est interrompu, soit en raison de la toxicité, soit parce que les patients ont obtenu une rémission complète, dont le taux de récidive est très faible [36].

Actuellement, de nombreuses études cliniques évaluent différentes combinaisons d’inhibiteurs de points de contrôle afin d’obtenir une efficacité encore plus grande et de réduire les effets toxiques. Par ailleurs, d’autres stratégies combinées sont également à l’étude, comme la combinaison de la thérapie ciblée et de l’immunothérapie.

Biomarqueurs

Des efforts considérables ont été déployés pour décrire le mécanisme d’action des immunothérapies et pour identifier des marqueurs prédictifs de la réponse chez l’homme. Néanmoins, nous manquons toujours de biomarqueurs solides pour l’immunothérapie. Les données issues des études de phase III, qui couvrent également les biomarqueurs potentiels, ainsi que les analyses rétrospectives de grandes cohortes de patients, fourniront d’autres informations importantes sur l’utilisation des biomarqueurs.

Bien que l’expression de PD-L1 par la tumeur semble indiquer un taux de réponse plus élevé, une PFS plus longue et une survie globale plus longue par rapport aux tumeurs n’exprimant pas PD-L1 [17,43], l’expression de PD-L1, en raison de sa nature hétérogène et de sa dépendance au site de biopsie et aux nombreux tests de coloration disponibles, doit être davantage standardisée. De plus, elle n’aide pas le clinicien à prendre des décisions, car les patients PD-L1 positifs présentent des taux de réponse plus élevés, toutes options thérapeutiques confondues – blocage de CTLA-4, blocage de PD-1/PD-L1 et combinaison de ces agents.

En raison de la nature multifactorielle des interactions entre la tumeur et le système immunitaire, seuls des dosages combinés de biomarqueurs permettront probablement de déterminer sur quels aspects de ces interactions il convient de se concentrer dans chaque cas particulier [44].

Récemment, il a été proposé d’utiliser une combinaison de marqueurs obtenus par génomique tumorale, immunohistochimie et tests standard avec un compartiment de sang périphérique pour personnaliser le choix du traitement [45]. Un tel immunogramme du cancer devrait contribuer à faciliter les décisions thérapeutiques dans un contexte dynamique et changeant. Il comprend des paramètres qui déterminent l’étrangeté de la tumeur, le statut immunitaire général, l’infiltration de cellules immunitaires dans la tumeur, l’absence de facteurs d’inhibition locaux et de métabolisme tumoral inhibiteur, la reconnaissance de la tumeur et la sensibilité aux effecteurs immunitaires [45]. D’autres modèles de pronostic ont été proposés pour les patients atteints de mélanome traités par pembrolizumab, notamment ceux intégrant des facteurs de base. Dans l’un de ces modèles, qui utilise quatre caractéristiques de référence, à savoir le profil des métastases viscérales, la concentration sérique de LDH, le nombre relatif de lymphocytes et le nombre relatif d’éosinophiles, un sous-groupe de patients présentant un excellent pronostic a pu être identifié [46]. Un autre groupe a proposé un score immunitaire similaire en utilisant des caractéristiques cliniques telles que la concentration sérique de LDH, le traitement antérieur par ipilimumab, le sexe et la présence de métastases hépatiques. L’objectif était d’identifier les patients susceptibles de répondre à un traitement par anticorps anti-PD-1 [47,48]. Enfin, un autre groupe a remarqué une association entre le statut de performance, la concentration sérique de LDH, le nombre de lymphocytes et la protéine C-réactive (CRP) d’une part et la survie chez les patients atteints de mélanome traités par pembrolizumab d’autre part [49]. La CRP est un marqueur fréquemment utilisé pour déterminer les processus inflammatoires tels qu’ils sont observés dans les tumeurs. Dans une étude récente, des données provenant de souris ont montré que le blocage de l’inflammation liée à la tumeur entraînait une modification de l’environnement tumoral local et améliorait le contrôle de la tumeur médié par les cellules T [50].

Toutes ces études sont très importantes dans le contexte d’un nombre croissant de stratégies thérapeutiques utilisant des combinaisons de médicaments et elles facilitent le conseil aux patients en vue de la décision d’une monothérapie ou d’une combinaison de médicaments. En outre, il est essentiel de déterminer si une modification des facteurs dans un sens plus favorable est associée à une meilleure réponse à l’immunothérapie.

Avenir

Dans ce domaine très innovant, il est difficile de prédire les évolutions à venir. Certaines questions doivent toutefois être abordées afin d’améliorer les bénéfices à long terme et de réduire les effets secondaires toxiques.

Nous devons développer des algorithmes d’immunothérapie individuelle qui nous permettront de déterminer quels patients peuvent bénéficier d’une monothérapie par inhibiteurs CTLA-4 ou PD-1 et quels patients peuvent bénéficier d’une thérapie combinée. À l’heure actuelle, il n’est pas clair si les patients survivants à long terme après un traitement par ipilimumab appartiennent au même sous-groupe que les patients bénéficiaires à long terme après une inhibition de PD-1/PD-L1.

Nous devons développer un schéma de combinaison optimal. De nouvelles données suggèrent que l’ipilimumab et l’inhibition de la PD-1 peuvent être combinés à des doses différentes ou de manière séquentielle [51,52], de sorte que l’efficacité soit maintenue tout en réduisant la toxicité. Ces connaissances ne profiteraient pas seulement aux patients traités, mais ouvriraient également des options pour des trithérapies ou quadrithérapies.

La question ne sera plus de savoir s’il faut utiliser une thérapie ciblée ou une immunothérapie, mais dans quel ordre ou quelle combinaison ces options thérapeutiques seront appliquées. Des données cliniques précoces suggèrent qu’une combinaison d’inhibition de BRAF+MEK et de blocage de PD-1/PD-L1 est sans danger [53–55]. Cependant, il n’est pas clair si les agents doivent être combinés de manière continue ou intermittente. Nous avons conçu une étude qui aborde cette question, du moins en partie (étude ImPemBra NCT02625337).

La modulation de l’environnement tumoral dans le but de stimuler l’infiltration des cellules T CD8 (ce marqueur est étroitement lié à un meilleur résultat du blocage du PD-1 [56]) pourrait être l’une des prochaines étapes. En effet, des modèles précliniques de tumeurs pancréatiques ont montré une augmentation de l’infiltration de CD8 et une meilleure réponse au blocage de PD-1 après avoir ciblé le stroma avec des inhibiteurs de FAK (kinase d’adhésion focale) [57]; ceci est en cours d’évaluation dans une étude de Phase I. En outre, il a été démontré que la modulation des infiltrats immunitaires tumoraux, tels que les macrophages associés aux tumeurs (TAM) par inhibition du CSF-R1, les cellules B régulatrices par déplétion et inhibition de la maturation des cellules B ou l’inhibition des neutrophiles associés aux tumeurs, entraîne une amélioration des fonctions effectrices des cellules T dans des modèles précliniques et sera utilisée dans un avenir proche pour des thérapies combinées, entre autres pour le mélanome. [58–60].

Si tous ces agents sont utilisés à un stade plus précoce de la maladie, comme l’ipilimumab, le nivolumab ou le pembrolizumab dans le cadre d’un traitement adjuvant [61, 62] (étude EORTC 1325, NCT02362594) ou l’association dans un scénario (néo)adjuvant (étude OpACIN, NCT02437279), les résultats thérapeutiques peuvent encore être améliorés chez tous les patients atteints de mélanome.

En résumé, le traitement du mélanome a connu de profonds changements au cours des dix dernières années. Les développements actuels continuent à faire bouger les choses dans ce domaine et nous pensons que le mélanome sera l’une des premières maladies tumorales pour lesquelles des thérapies individualisées seront utilisées avec différentes combinaisons d’immunothérapies et/ou de thérapies ciblées. La maladie tumorale continuera d’être un modèle pour ce type d’approche au cours des dix prochaines années. Ils seront progressivement étudiés dans d’autres pathologies tumorales, comme c’est déjà le cas pour le cancer du poumon, le carcinome rénal, la maladie de Hodgkin et d’autres.

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