Méthodes de choix pour les anticoagulants oraux directs

Les DOAK influencent les tests de coagulation de routine dans une mesure qui varie selon la substance, le moment de la mesure et le système de test utilisé. Il n’est toutefois pas possible d’en déduire une conclusion sur l’intensité de l’anticoagulation, comme c’est habituellement le cas avec les anticoagulants traditionnels ; cela nécessite un test calibré pour le DOAK concerné. Les méthodes de choix sont, selon notre expérience, les modifications du temps de thrombine pour le dabigatran et les tests chromogéniques anti-facteur Xa pour les antagonistes du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Il n’existe pas de zone cible pour l’effet anticoagulant. La possibilité de fausser d’autres paramètres de coagulation doit être prise en compte.

Les anticoagulants dabigatran étexilate (^Pradaxa®), rivaroxaban (^Xarelto®), apixaban (^Eliquis®) et edoxaban (^Lixiana®), encore souvent appelés “nouveaux” anticoagulants, sont des anticoagulants oraux directs (AOD) qui ne dépendent pas de la médiation de l’antithrombine pour leur action. En revanche, les héparines non fractionnées et de bas poids moléculaire, l’héparinoïde danaparoïde (^Orgaran®) et le pentasaccharide fondaparinux (^Arixtra®) ne sont efficaces qu’en présence d’antithrombine, donc indirectement. Les antagonistes de la vitamine K (AVK) tels que la phenprocoumone (^Marcoumar®) ou l’acénocoumarol (^Sintrom®) interfèrent à leur tour avec la synthèse vitamine K-dépendante de certains facteurs de coagulation.

Les DOAK sont de plus en plus utilisés pour la prophylaxie et le traitement des thromboembolies. Les questions relatives à la gestion de ces substances dans des situations complexes gagnent en conséquence en importance. Les méthodes de laboratoire couramment utilisées pour mesurer leurs effets et les indications de leur utilisation sont présentées ci-dessous.

Quand la mesure de l’effet anticoagulant est-elle intéressante ?

Les DOAK actuellement disponibles appartiennent à deux classes de substances (tableau 1) :

Antagonistes directs de la thrombine (facteur IIa) par voie orale, l’étexilate de dabigatran (Pradaxa®) étant le seul représentant à ce jour.
Antagonistes directs du facteur Xa par voie orale. Dans cette classe, le rivaroxaban (^Xarelto®), l’apixaban (^Eliquis®) et l’edoxaban (^Lixiana®) sont disponibles en Suisse.

L’éventail des indications autorisées comprend actuellement la prophylaxie thromboembolique après une opération de prothèse totale de hanche ou de genou, la prophylaxie embolique en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire et le traitement et la prophylaxie secondaire des thromboembolies veineuses, mais pas la prophylaxie thromboembolique chez les patients de médecine ou de chirurgie générale ou chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques (tab. 2).

Comme la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des DOAK sont bien prévisibles et que le potentiel d’interactions médicamenteuses est relativement faible, ils sont administrés selon un schéma posologique fixe. Le suivi de leur effet anticoagulant, indispensable pour les AVK, n’est généralement pas nécessaire, mais peut être intéressant dans certaines circonstances [1] :

Interventions à court terme et interventions si la dernière prise de médicaments remonte à moins de 24 heures (éventuellement plus longtemps en cas de fonction rénale réduite)
Gestion périopératoire
Antagonisme de l’action anticoagulante
Saignement
Poids corporel extrême
détérioration de la fonction rénale
Surdosage présumé
Interactions médicamenteuses présumées
Apparition de thromboses ou d’hémorragies sous traitement adéquat.

Pour vérifier l’observance, nous pensons qu’une mesure n’est pas appropriée, ne serait-ce qu’en raison de la courte demi-vie des nouvelles substances (tableau 1).

Interprétation de la mesure

Plusieurs points doivent être pris en compte lors de l’interprétation des valeurs mesurées :

Il n’existe pas de plage cible pour les AOD, comme c’est le cas pour l’anticoagulation avec les AVK ou les héparines.
Les tests de coagulation de routine tels que le Quick/INR, le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) et le temps de thrombine sont influencés par les DOAK à des degrés divers ; cela ne permet toutefois pas de quantifier leur effet anticoagulant. D’autres paramètres de coagulation peuvent également être faussés. La nature et l’intensité de ces influences sont variables et sont essentiellement déterminées par le point d’attaque du médicament, par l’intervalle entre sa dernière prise et la prise de sang, ainsi que par les réactifs et les systèmes de test utilisés. Il est recommandé d’évaluer ce dernier point dans les conditions de son propre laboratoire.
Moment de la mesure : pour la mesure de la concentration plasmatique maximale d’un DOAK, la prise de sang doit avoir lieu environ trois heures après la prise de celui-ci (tableau 1), pour celle du taux de sédimentation après 12-24 heures. Par nature, l’impact sur les tests de coagulation est le plus fort au moment de la concentration plasmatique maximale.

Etexilate de dabigatran

En tant qu’antagoniste direct de la thrombine, le dabigatran est le test de routine qui affecte le plus le temps de thrombine, puis l’aPTT et, dans une moindre mesure, le Quick/INR. Lorsque la concentration plasmatique de dabigatran atteint 100 ng/ml, il faut s’attendre à un allongement du temps de thrombine et de l’aPTT, alors que le Quick reste typiquement dans la fourchette normale. Ces influences varient en fonction du réactif utilisé [2]. Un exemple de réactif aPTT relativement sensible est la Pathromtine SL®.
Les tests les plus courants pour quantifier l’effet du dabigatran sont basés sur des modifications du temps de thrombine, étalonnées à l’aide de standards de concentration de dabigatran. Ils sont sensibles dans la plage de concentration comprise entre 50 et 1000 ng/ml. Un exemple de test disponible dans le commerce est le test ^Hemoclot®.

Le temps de thrombine de routine est un test sensible qui permet d’exclure une concentration significative de dabigatran. Elle peut être utilisée à titre indicatif lorsqu’un test quantitatif n’est pas disponible (tableau 3).

Étant donné que la méthode la plus courante de mesure du fibrinogène selon Clauss consiste à modifier le temps de thrombine, celui-ci est également affecté par le dabigatran.
Il peut en résulter un allongement du temps de coagulation et, par conséquent, une sous-estimation de la concentration de fibrinogène.

Les méthodes de mesure de l’antithrombine qui utilisent l’inhibition de la thrombine comme critère d’évaluation peuvent également être influencées par le dabigatran (surestimation du taux d’antithrombine). En revanche, les méthodes basées sur l’inhibition du facteur Xa ne sont pas faussées.

Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban

Un taux plasmatique maximal est mesuré environ deux à quatre heures après la prise (tab. 1). Les antagonistes directs du facteur Xa influencent non seulement le test Quick et l’INR, mais aussi, dans une moindre mesure, l’aPTT, et en premier lieu, bien sûr, toutes les méthodes anti-facteur Xa telles que celles utilisées pour le suivi des héparines non fractionnées ou de bas poids moléculaire. Contrairement au dabigatran, les antagonistes du facteur Xa n’ont pas d’effet sur le temps de thrombine [3] (tableau 3).

La mesure dans laquelle le test Quick et l’INR sont influencés peut varier considérablement en fonction du système de test et du réactif à la thromboplastine. L’exemple d’un réactif relativement sensible est la néoplastine®, celui d’un réactif moins sensible est l’^innovine®.

Les méthodes les plus courantes et les mieux corrélées à la concentration plasmatique pour quantifier l’effet anticoagulant sont les tests chromogéniques anti-facteur Xa, comme ceux utilisés pour les héparines. Ceux-ci sont calibrés à l’aide d’étalons de concentration, également disponibles dans le commerce (par exemple auprès de Hyphen Biomed, Technoclone ou Stago).

Si une méthode quantitative d’anti-facteur Xa spécifiquement étalonnée n’est pas disponible, une méthode de routine d’anti-facteur Xa (héparine) convient comme test d’orientation et d’exclusion (tableau 3).

Comme nous l’avons mentionné, le temps de thrombine n’est pas affecté par les antagonistes directs du facteur Xa, ce qui s’applique donc également à la mesure du fibrinogène selon Clauss. Les tests d’antithrombine utilisant l’inhibition de la thrombine comme critère d’évaluation ne sont pas non plus affectés – ceux utilisant un critère d’évaluation anti-facteur Xa peuvent en revanche entraîner une surestimation du taux d’antithrombine.

D’autres tests dépendant du facteur X peuvent également être faussés [4] :

Le “dilute Russel viper venom time” (dRVVT) en tant que test pour un anticoagulant lupique peut donner des résultats faussement pathologiques.
Les tests de résistance à la protéine C activée (résistance à l’APC en cas de mutation du facteur V Leiden) peuvent donner des résultats faussement normaux.
Les tests de mesure de la fonction de la protéine C et de la protéine S peuvent donner des résultats faussement normaux.

Le cas échéant, la mesure doit être répétée après l’arrêt du traitement anticoagulant ou au moment où le taux plasmatique de l’antagoniste du facteur Xa est minimal, 12 à 24 heures après la dernière prise. Comme le laboratoire n’est souvent pas informé, lors de la demande d’analyse, si un anticoagulant est pris et si oui, lequel et à quelle distance du prélèvement, notre laboratoire mesure toujours une activité anti-facteur Xa pour les paramètres critiques afin de garantir la validité du résultat.

Littérature :

Baglin T, et al : Mesurer les inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa par voie orale : une recommandation du Sous-comité sur le contrôle de l’anticoagulation du Comité scientifique et de normalisation de la Société internationale sur la thrombose et l’hémostase. J Thromb Haemost 2013 ; 11 : 756-760.
Harenberg J, et al. : Détermination du dabigatran dans des échantillons de plasma humain. Semin Thromb Hemost 2012 ; 38 : 16-22.
Mani H, et al : Le rivaroxaban influence différemment les tests de coagulation globale ex vivo en fonction du temps d’administration. Thromb Haemost 2011 ; 106 : 156-164.
Hillarp A, et al : Effets du rivaroxaban, inhibiteur direct du facteur Xa par voie orale, sur les tests de coagulation couramment utilisés. J Thromb Haemost 2011 ; 9 : 133-139.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2015 ; 10(9) : 27-29