Mise à jour sur le traitement du diabète de type 2 : quels sont les principaux changements ?

Quels sont les avantages des nouveaux médicaments des classes de substances des inhibiteurs du SGLT-2 et des agonistes des récepteurs du GLP-1 (RA) ? Quels sont les patients qui en bénéficient le plus et dans quels cas les inhibiteurs de la DPP-4 ou la metformine sont-ils indiqués ? En se basant sur les données des études cliniques actuelles, la SSED recommande d’adapter la stratégie de traitement et de mettre en place un traitement multifactoriel personnalisé.

La prévalence du diabète augmente avec l’âge et est la plus élevée dans le groupe d’âge des plus de 65 ans. Selon l’International Diabetes Foundation (IDF), il y aura environ 438 millions de diabétiques dans le monde en 2030 (7,8% de la population adulte) [1]. Dans 90% des cas, il s’agit d’un diabète de type 2. Le nombre de cas non diagnostiqués est élevé : “Environ 30 à 40% ne sont pas diagnostiqués en Europe et dans le monde”, explique le professeur Lehmann. Un diagnostic précoce et un traitement adéquat permettent de réduire le risque de maladies secondaires. Le diabète est notamment associé à un risque accru de maladies cardiovasculaires secondaires. Comme le montrent plusieurs résultats d’études, le risque d’infarctus du myocarde est plusieurs fois plus élevé chez les diabétiques que dans la population générale [2,3]. Les complications cardiovasculaires du diabète sont associées à un risque de mortalité plus élevé – “75% des patients atteints de diabète de type 2 meurent d’une cause cardiovasculaire”, a déclaré le professeur Lehmann. En ce qui concerne les facteurs d’influence impliqués, le taux d’HbA1c présente une nette association avec les événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, apoplexie, AOP, insuffisance cardiaque) ; le risque est d’autant plus faible que le taux d’HbA1c est bas [4]. Un objectif d’HbA1c de 6-7% contribue à la prévention des complications microvasculaires et macrovasculaires, explique le conférencier.

Les inhibiteurs de SGLT-2 et le GLP-1-RA offrent de nombreux avantages

En Suisse, il existe désormais huit classes différentes de médicaments contre le diabète et six classes d’insuline. La Société suisse d’endocrinologie et de diabétologie (SSED) [5] est parvenue à la conclusion que le schéma thérapeutique en vigueur depuis 2016 devait être révisé afin de donner plus de poids aux inhibiteurs du SGLT-2 et au GLP-1-RA. “Nous voulons un schéma simple, basé sur les principales caractéristiques cliniques et les souhaits des patients”, résume le professeur Lehmann. Un coup d’œil sur les études menées entre 1993 et 2014 montre que beaucoup de choses ont changé. Le GLP-1-RA (étude LEADER) [6] et les inhibiteurs du SGLT-2 (étude EMPA-REG) [7] ont permis de réduire les complications microvasculaires et macrovasculaires ainsi que le taux de mortalité. (tableau 1). De nouvelles données d’étude sur la dapagliflozine, un inhibiteur du SGLT-2, ont été présentées lors des sessions scientifiques 2018 de l’American Heart Association à Chicago : L’étude DECLARE-TIMI 58 (n=17160) a comparé la dapagliflozine à un placebo sur une période de cinq ans en ce qui concerne les effets sur les complications cardiovasculaires secondaires (critères d’évaluation primaires : hospitalisation pour insuffisance cardiaque et décès d’origine cardiovasculaire). Il a été démontré que la dapagliflozine (^Forxiga®) entraînait une réduction significative du taux de mortalité et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les personnes atteintes de diabète de type 2 [8]. En ce qui concerne les GLP-1-RA, le liraglutide ^Victoza® ou le semaglutide Ozempic®, autorisé en Suisse depuis juillet 2018, ont montré les effets les plus positifs [9]. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont sûrs, mais n’ont pas de bénéfice cardiovasculaire prouvé, a déclaré l’orateur.

Outre la réduction des complications cardiovasculaires, la SSED estime que d’autres critères sont particulièrement pertinents pour poser l’indication. Les quatre priorités suivantes ont été jugées pertinentes pour la prise de décision :
a) Réduction des complications cardiovasculaires
b) Réduction de l’insuffisance rénale
c) Réduction du risque d’hypoglycémie
d) Application

Comme mentionné précédemment, les inhibiteurs du GLP-1-RA et du SGLT-2 sont les plus efficaces pour réduire les risques cardiovasculaires. En cas de fonction rénale réduite, la SSED recommande la prescription d’inhibiteurs de la DPP-4 ou de GLP-1-RA. Si la réduction du risque d’hypoglycémie est la priorité, la metformine ou les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent être utilisés. En ce qui concerne la perte de poids, les GLP-1-RA sont plus efficaces que les inhibiteurs du SGLT-2, et contrairement aux sulfonylurées, la metformine semble également avoir un effet favorable sur le contrôle du poids. Si le facteur coût est prioritaire, les sulfonylurées et la metformine peuvent être utilisées. En Suisse, la pression sur les coûts n’est généralement pas le critère de décision, ce qui permet de prendre en compte d’autres critères de traitement, a expliqué l’orateur.

Le nombre de médicaments pris en compte dans les nouvelles recommandations du SGED se réduit donc aux quatre suivants : metformine, inhibiteurs du SGLT-2, GLP-1-RA et inhibiteurs de la DPP-4.

En ce qui concerne les inhibiteurs du SGLT-2, l’empaglifozine et le ^Forxiga® (dapagliflozine) ont actuellement les meilleures bases factuelles. Pour les GLP-1-RA, ^Victoza® (une fois par jour) et ^Ozempic® (une fois par semaine) se sont révélés les plus efficaces et pour les inhibiteurs de la DPP-4, c’est la sitagliptine qui a obtenu les meilleurs résultats. En ce qui concerne les insulines, le Degludec (Tresiba®) a les meilleures preuves, a déclaré le conférencier. Les recommandations révisées ne tiennent plus compte des médicaments dont la part de marché est <5% : Les glitazones (contre-indiquées en cas d’insuffisance cardiaque), les inhibiteurs de l’α-glucosidase (flatulence comme effet secondaire), les glinides (doivent être appliqués plusieurs fois par jour).

Les quatre questions cliniques directrices des recommandations de la SSED de l’édition 2016 ont été reprises dans la version révisée : 1. existe-t-il un déficit en insuline ? 2. fonction rénale : eGFR <30 ml/min ? 3. présence d’une maladie cardiovasculaire ? 4. insuffisance cardiaque oui/non ?

Manque d’insuline : en présence d’un manque d’insuline, on traite avec de l’insuline basale ; les meilleures preuves sont fournies par ^Tresiba®, autorisée en Suisse depuis 2013 – c’est la seule insuline qui a été testée dans une étude de non-infériorité avec l’insuline glargine en termes de résultats cardiovasculaires (étude DEVOTE) [10]. Ensuite, il faut administrer du ^Ryzodeg® (combinaison de ^Tresiba® et de ^NovoRapid®) ou un système de mini-bolus de base (insuline basale et GLP-1-RA) sous forme de ^Xultophy® par exemple. Si le patient est recompensé et que le diagnostic de diabète de type 2 n’est pas tout à fait certain, il est possible de le vérifier à nouveau par la suite, explique le conférencier.
Fonction rénale réduite : En ce qui concerne la fonction rénale (eGFR <30 ml/min), les inhibiteurs de la DPP-4 ou le GLP-1-RA sont indiqués ; si les valeurs cibles ne sont pas atteintes, il convient de passer à l’insuline basale. Dans le groupe eGFR 30-60 ml/min (25% de tous les patients diabétiques), la néphroprotection peut être obtenue par les inhibiteurs de SGLT-2 et le GLP-1-RA. En cas d’altération de la fonction rénale, la metformine doit être réduite et doit être administrée à un débit de filtration glomérulaire estimé eGFR <30 ml/min ne doit plus être utilisé. Si les valeurs de la fonction rénale se situent dans la fourchette DFGe 30-45 ml/min, la posologie de la metformine doit être réduite de moitié. A l’exception de la linagliptine, la plupart des inhibiteurs de la DPP-4 doivent être réduits. Si les valeurs cibles ne sont pas atteintes, on passe à une insuline dont le risque d’hypoglycémie est le plus faible possible (nouvelles insulines à longue durée d’action, comme ^Tresiba®). Les inhibiteurs du SGLT-2 ne sont plus efficaces pour réduire l’HbA1c en dessous de 45 ml/min, ce qui correspond à la limite inférieure définie dans le Compendium pour l’utilisation de cette classe de substances.
Maladie cardiovasculaire : en présence d’une maladie cardiovasculaire, les inhibiteurs du SGLT-2 et le GLP-1-RA doivent également être privilégiés en plus de la metformine. Les meilleures preuves concernent l’empagliflozine (^Jardiance®) pour les inhibiteurs du SGLT-2 et le liraglutide (^Victoza® Semaglutid) pour le GLP-1-RA. Si l’IMC est >28, les GLP-1-RA doivent être utilisés. En l’absence de maladie cardiovasculaire, les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent également être utilisés. Le conférencier indique que l’artériopathie périphérique est une maladie cardiovasculaire qui est souvent mal diagnostiquée. “Environ 25% de tous les patients ont une maladie cardiovasculaire symptomatique et environ 50% une maladie asymptomatique”, a déclaré le conférencier.
Insuffisance cardiaque : en présence d’une insuffisance cardiaque, les inhibiteurs du SGLT-2 sont clairement préférables, que le patient ait déjà une insuffisance cardiaque ou que l’on traite de manière préventive. Selon le conférencier, certaines études montrent qu’une cardiomyopathie associée au diabète peut être détectée chez plus de deux tiers des diabétiques ne souffrant pas d’insuffisance cardiaque. 25% des patients diabétiques sans insuffisance cardiaque connue ont une insuffisance cardiaque à l’échographie cardiaque, dont deux tiers sont des insuffisants cardiaques diastoliques.

Conclusion

“Les nouveaux médicaments ont montré que les complications microvasculaires, en particulier les complications rénales, étaient réduites, mais que les complications macrovasculaires et l’insuffisance cardiaque étaient également très positivement influencées”, résume le professeur Lehmann. Au vu des dernières connaissances scientifiques, on peut se demander si l’on ne peut pas se limiter aux deux classes de médicaments GLP-1-RA et inhibiteurs SGLT-2 lorsqu’il n’y a pas de déficit en insuline. Les ADA-EASD 2018 proposent de se limiter aux GLP-1-RA et aux inhibiteurs de SGLT-2 et de s’orienter vers les deux questions directrices suivantes : 1. le patient souffre-t-il d’une maladie cardiovasculaire ? 2. le patient souffre-t-il d’une maladie rénale chronique ? Dans le premier cas, les GLP-1-RA doivent être privilégiés (alternative : les inhibiteurs de SGLT-2). Dans ce dernier cas, les inhibiteurs de SGLT-2 devraient être considérés comme le premier choix (alternative : GLP-1-RA).

La faible part de marché actuelle des inhibiteurs du GLP-1-RA et du SGLT-2 est en contradiction avec l’état actuel des connaissances. Dans ce contexte, la suppression des barrières chez les médecins est un sujet de préoccupation ; les stratégies de traitement qui ne sont plus adaptées devraient être revues et adaptées. En outre, la prise en charge des nouveaux médicaments contre le diabète par l’assurance maladie n’est pas encore garantie en Suisse.

Selon la SSED, la metformine et les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent être utilisés en plus des inhibiteurs du SGLT-2 et du GLP-1-RA, mais le choix de la préparation appropriée doit être individualisé (en référence aux critères de décision mentionnés dans les recommandations de la SSED). Un traitement personnalisé et multifactoriel s’est avéré être le plus prometteur (aperçu 1). L’implication du patient dans la définition de la stratégie de traitement devrait être un principe important de la thérapie.

Une étude danoise confirme qu’un diagnostic précoce et un traitement adéquat réduisent le risque de mortalité des personnes atteintes de diabète. En conséquence, les patients bénéficiant d’un traitement multifactoriel individualisé ont une espérance de vie comparable à celle des personnes non diabétiques [11,12].

Source : FOMF Diabetes Update Refresher, 15-17 novembre 2018, Zurich

Littérature :

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