L’immunothérapie combinée, le blocage adjuvant du point de contrôle immunitaire et la survie à long terme après un traitement par inhibiteur de PD-1 ont fait l’objet de deux symposiums satellites lors du Congrès allemand sur le cancer de la peau.
Les taux de survie à long terme obtenus par le double blocage du point de contrôle immunitaire avec le nivolumab et l’ipilimumab chez les patients atteints de mélanome métastasé ou non résécable sont impressionnants. Le traitement adjuvant par nivolumab permet d’obtenir plus d’efficacité avec moins d’effets secondaires que l’ipilimumab. Les chances de rester sans tumeur à long terme sont considérablement augmentées par le nivolumab adjuvant. Des données à long terme de 4 et même 5 ans démontrent une efficacité antitumorale durable chez de nombreux patients ayant répondu au traitement par pembrolizumab.
Meilleure survie à long terme avec l’immunothérapie combinée
L’efficacité de l’immunothérapie du mélanome malin peut être augmentée si deux inhibiteurs de checkpoints ayant des cibles différentes sont utilisés en combinaison. L’anticorps CTLA-4 ipilimumab (Yervoy®) lève la désactivation de l’activité des cellules T obtenue via le point de contrôle immunitaire CTLA-4 lors de la phase d’amorçage de l’activation des cellules T dans les ganglions lymphatiques. En revanche, les anticorps anti-PD-1 tels que le nivolumab (Opdivo®) peuvent réactiver l’activité des cellules T dans le tissu tumoral au cours de la phase effectrice, qui est désactivée par le point de contrôle immunitaire PD-1. Le double blocage du point de contrôle par nivolumab plus ipilimumab a été comparé aux deux monothérapies dans l’étude randomisée en double aveugle de phase III Check-Mate 067. L’étude a porté sur 945 patients atteints d’un mélanome malin métastasé ou non résécable. L’ipilimumab a été traité pendant trois mois – quatre cycles toutes les trois semaines. Les patients du bras de traitement combiné ont également reçu du nivolumab pendant les quatre cycles, puis du nivolumab en monothérapie toutes les deux semaines. Après trois ans, la survie sans progression a été atteinte chez 10% des patients traités par ipilimumab en monothérapie, 32% des patients traités par nivolumab en monothérapie et 39% des patients traités par le traitement combiné [1]. Le taux de survie globale à 3 ans était respectivement de 34%, 52% et 58% [1]. Après trois ans, respectivement 20%, 45% et 59% des patients n’avaient toujours pas besoin d’un traitement de suivi [1].
Le profil de sécurité de la thérapie combinée était cohérent avec les études précédentes, a déclaré le professeur Dirk Schadendorf, Essen. Les patients qui arrêtent le traitement en raison d’effets secondaires peuvent également bénéficier de la thérapie combinée. C’est ce qui ressort d’une analyse groupée d’études randomisées de phase II/III. La survie globale à 18 mois était comparable chez les patients ayant interrompu le traitement et chez ceux qui ne l’avaient pas fait (67% contre 62%) [2].
Succès d’une monothérapie adjuvante avec le nivolumab
Le professeur Ralf Gutzmer, de Hanovre, a déclaré que l’inhibition des points de contrôle était sur le point d’être introduite dans le cadre du traitement adjuvant du mélanome. Malgré l’ablation complète du tissu tumoral, des micrométastases invisibles laissées dans le corps peuvent entraîner une récidive. Il s’agissait donc de vérifier si les immunothérapies pouvaient être utilisées pour éliminer les résidus tumoraux microscopiques. Dans l’étude EORTC-18071, le traitement adjuvant par ipilimumab s’est avéré utile par rapport au placebo chez les patients de stade III ayant subi une résection complète en termes de survie sans récidive et de survie globale. L’étude randomisée de phase III en double aveugle Check-Mate 238 a évalué le traitement adjuvant par nivolumab par rapport au traitement adjuvant par ipilimumab. L’étude a porté sur 906 patients de stade IIIB, IIIC ou IV après résection complète des métastases des ganglions lymphatiques régionaux ou des métastases à distance [3]. Pour une durée de traitement allant jusqu’à un an, la moitié des patients a reçu du nivolumab 3 mg par kg en perfusion intraveineuse toutes les deux semaines et l’autre moitié de l’ipilimumab à forte dose (10 mg par kg quatre fois toutes les trois semaines pour l’induction, puis une perfusion toutes les douze semaines en phase d’entretien). Le traitement par nivolumab a permis d’obtenir une amélioration significative de la survie sans récidive. A 12 mois, le taux de survie sans récidive était de 70,5% (vs 60,8% dans le groupe ipilimumab), à 18 mois de 66,4% (vs 52,7%) [3] et à deux ans de 62,6% (vs 50,2%) [4]. Le nivolumab en traitement adjuvant s’est avéré nettement plus avantageux que l’ipilimumab en termes d’effets secondaires. Des effets secondaires de grade 3 ou 4 associés au traitement sont survenus chez 14,4% des patients dans le groupe nivolumab et chez 45,9% des patients dans le groupe ipilimumab [3]. En raison des effets secondaires, 9,7% et 42,6% des patients ont arrêté le traitement avant la fin. En médiane, les patients ont reçu 24 doses de nivolumab (total possible de 26) mais seulement quatre doses d’ipilimumab (total possible de sept) [3]. Le nivolumab en monothérapie est une option de traitement adjuvant du mélanome nouvellement approuvée (durée maximale de traitement de douze mois) pour les patients présentant une atteinte ganglionnaire ou des métastases à distance après une résection complète, indépendamment du statut mutationnel de BRAF, a résumé l’orateur.
Survie à long terme à 4 et 5 ans avec le pembrolizumab
PD Dr. med. Martin Kaatz, Gera, a présenté de nouvelles données sur la survie à long terme de patients atteints de mélanome avancé et traités par pembrolizumab (Keytruda®), un anticorps dirigé contre le récepteur immunorégulateur PD-1. Dans l’étude KEYNOTE-006 [5], les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique ont reçu soit du pembrolizumab (une perfusion toutes les deux ou trois semaines pendant deux ans), soit de l’ipilimumab (quatre doses). En cas de progression, une deuxième période de traitement par pembrolizumab était possible. Le taux de survie globale à 4 ans était de 42% dans les bras poolés de pembrolizumab et de 34% dans le bras d’ipilimumab. Après la progression, un nouveau traitement par pembrolizumab a permis d’obtenir une nouvelle réponse chez la plupart des patients, avec une tolérance acceptable. Après une rechute, un deuxième traitement par pembrolizumab peut donc être tout à fait utile, selon l’orateur. Dans l’étude KEYNOTE-001, 655 patients atteints de mélanome avancé ont été traités par pembrolizumab à trois doses différentes. Le taux de survie globale à 5 ans était de 34% [6]. Il s’agit du plus long suivi du traitement par pembrolizumab dans le mélanome. Les données confirment une efficacité antitumorale durable et robuste avec un profil de sécurité gérable, a déclaré le conférencier.
Source : Symposium satellite de Bristol-Myers Squibb et de MSD, 28e Congrès allemand sur le cancer de la peau, 13-15 septembre 2018, Stuttgart (D)
Littérature :
- Wolchok JD, et al : Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2017 ; 377 : 1345-1356.
- Schadendorf D, et al : Efficacité et résultats de sécurité chez les patients atteints de mélanome avancé qui ont interrompu le traitement par nivolumab et ipilimumab en raison d’événements indésirables : une analyse groupée des essais randomisés de phase II et III. J Clin Oncol 2017 ; 35 : 3807-3814.
- Weber J, et al : Adjuvant nivolumab versus ipilimumab dans le mélanome de stade III ou IV réséqué. N Engl J Med 2017 ; 377 : 1824-1835.
- Weber J, et al. : Traitement adjuvant par nivolumab versus ipilimumab après résection complète d’un mélanome de stade III/IV : résultats mis à jour d’un essai de phase III (CheckMate 238). ASCO Annual Meeting 2018 ; Abstract 9502.
- Long GV et al. : 4-year survival and outcomes after stop of pembrolizumab after 2 years in patients with ipilimumab-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006. ASCO Annual Meeting 2018 ; Abstract 9503.
- Hamid O, et al. : 5-year survival outcomes in patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. ASCO Annual Meeting 2018 ; Abstract 9516.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2018 ; 6(5) : 30-31
