Les antiépileptiques (AED, “antiepileptic drugs”) de la première génération (tableau 1) – le valproate a été autorisé pour la dernière fois en Suisse en 1972 – se caractérisent par une pharmacocinétique complexe. En particulier, l’induction et l’inhibition des enzymes hépatiques, notamment du type cytochrome P, entraînent des interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec un risque de perte d’efficacité et de surdosage indésirable en cas de modification du traitement. En outre, les effets secondaires sont parfois graves, notamment les effets chroniques (ostéoporose, polyneuropathie, atrophie cérébelleuse, etc.). Les DEA de deuxième génération ont fait leur apparition dans la pharmacothérapie de l’épilepsie depuis les années 1990. Ils se distinguent principalement de ceux mentionnés ci-dessus par moins d’effets secondaires et une meilleure pharmacocinétique, mais pas par une efficacité significativement supérieure. Contrairement aux espoirs initiaux, ils n’ont pas, comme les anciens DAE, d’effet antiépileptogène, c’est-à-dire qu’ils n’ont pas d’effet démontré sur l’épilepsie en tant que maladie et continuent à n’avoir qu’un effet symptomatique de prévention des crises.
Les médicaments autorisés au cours des cinq à dix dernières années se distinguent notamment par leur action spécifique sur des syndromes épileptiques particuliers, au sens de médicaments orphelins (RUF et FBM agissent sur le syndrome de Lennox-Gastaut, STP sur le syndrome de Dravet). Selon les auteurs, ils ne peuvent toutefois pas être classés comme des médicaments de troisième génération, car, d’après les connaissances actuelles, ils ne se distinguent pas de manière significative des médicaments de deuxième génération, que ce soit par leur spectre d’action, leurs effets secondaires ou leurs interactions. Leur utilisation dans les épilepsies résistantes au traitement, après l’échec d’autres médicaments complémentaires, peut être judicieuse, car les mécanismes d’action sont en partie différents.
Un aperçu des caractéristiques thérapeutiques des DEA de deuxième génération (non exhaustif) devrait permettre de s’orienter rapidement (tableau 2). L’âge, le sexe, la comédication et les effets positifs sur d’autres maladies sont des facteurs essentiels pour le choix optimal d’un antiépileptique.
L’article suivant ne traite pas des benzodiazépines qui attaquent le récepteur GABA-A comme le clonazépam (Rivotril®), le clobazam (Urbanyl®), le lorazépam (Temesta®) et le midazolam (off-label en Suisse, par exemple en spray nasal). Outre la sédation – surtout au début – ils présentent plus souvent un développement de la tolérance, parfois une perte d’efficacité. Ils sont surtout indiqués comme médicaments d’urgence et en cas d’accumulation prévisible de crises (infection, menstruation, etc.) ainsi que lors du changement ou de l’introduction d’un DAE.
Anciens et nouveaux mécanismes d’action des médicaments anticonvulsivants
Les mécanismes d’action typiques connus des médicaments antiépileptiques sont le blocage des canaux sodiques rapides voltage-dépendants et de différents canaux calciques, l’augmentation de l’effet inhibiteur du GABA par l’inhibition de la dégradation et de la recapture ou par une attaque directe des récepteurs gaba, et la réduction de l’effet synaptique du glutamate. L’action des DAE de deuxième génération repose en partie sur les mêmes cibles pharmacodynamiques, mais il existe également des différences. Ainsi, le PRP réduit la libération du glutamate, un neurotransmetteur activateur ; contrairement aux anciens médicaments, on décrit ici un nouveau site d’action avec une pharmacodynamie non compétitive au niveau des récepteurs. Le LCM module les canaux Na cellulaires, mais un sous-type spécifique qui présente des temps d’ouverture des canaux plus longs. De nouveaux mécanismes d’action, par exemple dans le cas du LEV, consistent à moduler une protéine vésiculaire (SV2) ou la CRP2 dans le cas du LCM. En général, il est avantageux de combiner les DAE avec différents mécanismes d’action. Les associations de DAE ayant le même mécanisme d’action, en particulier les bloqueurs des canaux sodiques, peuvent entraîner une augmentation des intoxications. Dans les épilepsies généralisées, il faut savoir que les effets sur le GABA et sur le canal sodique peuvent augmenter le nombre de types de crises spécifiques, voire en provoquer de nouvelles. Une thérapie combinée pharmacodynamiquement synergique et efficace est celle de l’APV et du LTG, bien que des considérations pharmacocinétiques doivent être prises en compte (voir ci-dessous).
Les crises d’épilepsie étant de plus en plus considérées comme un “dysfonctionnement du réseau”, les points d’attaque et les modes d’action du DEA devront être réévalués à l’avenir.
Pharmacocinétique généralement moins problématique
Les DEA de deuxième génération présentent en principe moins d’interactions avec les systèmes enzymatiques et les médicaments concomitants. Ainsi, la liaison aux protéines est généralement plus faible et la fraction libre d’AED non liée aux protéines peut jouer un rôle, surtout pour les substances plus anciennes comme le DPH, le cas échéant, elle doit être déterminée au cas par cas. Il faut tenir compte du fait que les DAE à faible induction enzymatique tels que OXC, RUF, FBM et TPM (seulement à partir d’une dose supérieure à 200 mg) peuvent également atténuer l’effet d’une contraception hormonale. En outre, le taux de lamotrigine peut diminuer de manière significative (jusqu’à plus de 50%) lors d’une contraception hormonale avec des œstrogènes, tout comme pendant la grossesse. Les contrôles des rétroviseurs sont ici indispensables.
Les effets inhibiteurs d’une médication concomitante à base d’APV doivent également être pris en compte avec les nouveaux AED, où, outre l’augmentation connue de l’époxyde de carbamazépine (métabolite de la CBZ), les taux de LTG peuvent également augmenter de manière significative. De légères augmentations sont également possibles pour le LEV, le PRP, le RUF, le RTG et le FBM. Pour d’autres médicaments comme les TPM et le SNC, l’influence n’est pas claire. Il faut tenir compte du fait que, même avec les DEA de deuxième génération, des intoxications et une diminution de l’effet antiépileptique peuvent survenir en cas de modification d’un médicament concomitant inhibiteur ou inducteur d’enzymes. En particulier pour les inducteurs enzymatiques, les effets peuvent encore apparaître avec des latences de plusieurs semaines. Il convient également de noter que l’équilibre (“steady state”) lors des changements de dose s’établit généralement après cinq demi-vies.
Presque tous les DAE ont un mécanisme d’absorption linéaire, c’est-à-dire que des doses croissantes de médicaments font augmenter la concentration sérique sanguine de la substance active d’un facteur égal à la quantité de dose. Les exceptions sont l’augmentation exponentielle pour le DPH, la diminution non linéaire de l’absorption du VPA à des doses plus élevées et l’absorption saturable du GP et du SNC à des doses plus élevées. Le PRP est absorbé avec un léger retard par rapport à l’ingestion de nourriture, ce qui signifie que la relation temporelle entre l’ingestion de nourriture et la prise de médicaments doit toujours être la même.
Les AED sont généralement pris 2×/jour ; les GP, RTG et l’OXC non retardé doivent généralement être répartis en trois doses quotidiennes. SNC, PRP ainsi que des monothérapies parfois à faible dose avec LTG et TPM sont possibles en doses uniques. En ce qui concerne les doses quotidiennes, il convient de garder à l’esprit que la dose totale (en particulier pour le LTG) et le nombre de doses doivent être déterminés en fonction de l’association avec des inhibiteurs ou des inducteurs enzymatiques.
Effets secondaires généralement moins graves
Plus de 20% des patients arrêtent un traitement antiépileptique en raison des effets secondaires, qui sont le plus souvent de nature centrale (fatigue, ataxie de la marche, vision double). Un titrage plus rapide est généralement un peu plus possible avec le LEV qu’avec le VPA. Environ un tiers des patients restent réfractaires au traitement en raison d’effets secondaires répétés du DEA. En résumé, près de 90% d’entre eux présentent un effet secondaire quelconque, qui peut être plus ou moins grave. Le tableau 2 présente de manière non exhaustive les effets secondaires ponctuellement pertinents des DEA de deuxième génération.
Les nouveaux DAE semblent présenter un risque tératogène relativement faible (jusqu’à la 12e semaine de grossesse seulement). Cependant, le nombre de cas est globalement assez faible à cet égard, les données les plus nombreuses étant disponibles pour LEV – le meilleur profil à cet égard – et LTG. L’APV et les polythérapies ont la tératogénicité la plus élevée. Le valproate peut également avoir tendance à avoir un effet négatif sur le développement cognitif des enfants nés de mères prenant du valproate.
DAE et âge
En ce qui concerne le traitement de l’épilepsie chez les personnes âgées, il faut tenir compte du fait que le lévétiracétam est le plus approprié en raison de son profil pharmacologique et du peu d’interactions qu’il présente, notamment en raison du nombre relativement faible d’effets secondaires centraux et de troubles cognitifs. En outre, l’utilisation de la gabapentine et de la lamotrigine est utile, en particulier en présence de troubles du comportement ou de comorbidités psychiatriques potentiellement accentués par la LEV. Pour le LTG, il faut tenir compte de la lenteur de l’introduction, l’ajout d’une benzodiazépine (par exemple le clobazam) peut donc être utile.
Indications du DEA
Les indications de l’AED sont définies sur la base des études disponibles pour les épilepsies focales et généralisées ainsi que pour des syndromes spécifiques et sont délivrées par les autorités compétentes. Il faut savoir que certains médicaments qui agissent surtout sur les crises focales – comme VGB, GP, PGB, LCM – peuvent théoriquement aggraver les épilepsies généralisées. Une accentuation des myoclonies dans les épilepsies généralisées est possible sous LTG.
Selon diverses lignes directrices, l’APV, suivi du TPM et du LTG, est le traitement de première intention des épilepsies généralisées idiopathiques. De bonnes expériences sont parfois réalisées avec le LEV et le SNC. L’utilisation de l’APV – bien qu’il s’agisse de l’agent le plus puissant dans les épilepsies généralisées idiopathiques avec crises tonico-cloniques généralisées, absences (comparables à l’ETH) et crises myocloniques – doit toujours être soumise à un examen critique chez les femmes qui souhaitent avoir un enfant (voir ci-dessous).
Pour les crises focales, y compris celles avec généralisation secondaire, il n’y a pas de différence d’efficacité aussi significative entre les DAE.Le LTG ou la LEV sont recommandés en première intention pour les épilepsies focales. Il est également possible d’utiliser OXC, TPM, VPA, GP, PGB et ZNS. Au lieu de réintroduire la CBZ – en Suisse, un test génétique HLA-B*15:02 est recommandé en raison de son potentiel allergisant (positif dans environ 10-15% des Asiatiques ; <2% dans la population blanche) – OXC devrait également être utilisé en cas d’incidence légèrement plus élevée d’hyponatrémie.
Les nombreux DAE ont également fait l’objet d’études systématiques concernant leurs effets sur les maladies concomitantes. Ces comorbidités doivent toujours être prises en compte lors du choix du DEA (tableau 2) et contribuent de manière significative à la décision thérapeutique.
Adaptation individuelle de la médication centrale
Avec plus de 20 DAE disponibles, il convient de noter que le choix individuel du médicament optimal est devenu encore plus important. Ainsi, l’âge, la situation médicale et sociale ainsi que les comorbidités de nos patients doivent toujours être pris en compte, en plus du type d’épilepsie . La connaissance des effets secondaires négatifs et des effets secondaires positifs devrait compléter les considérations pharmacocinétiques. Les patients présentant une fréquence élevée de crises au début de l’épilepsie et une étiologie symptomatique ont un risque plus élevé de ne pas pouvoir être contrôlés par des médicaments. En cas de résistance au traitement, la chirurgie de l’épilepsie doit être envisagée dès deux ans de traitement infructueux par deux antiépileptiques. Mais dans l’ensemble, près des deux tiers des patients (50% avec le premier DEA plus 9% avec le second) ne font plus de crises, avec généralement peu d’effets secondaires aigus et à long terme.
Dr. med. Klaus Meyer
Dr. med. Martinus Hauf
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