Dans le traitement du cancer colorectal métastatique, de nouveaux résultats d’analyse de sous-groupes de l’étude OPUS ont été présentés à l’ASCO GI de cette année à San Francisco. Comme l’ont déjà montré d’autres études, le statut mutationnel semble être l’élément décisif pour déterminer qui bénéficie le plus du traitement par cétuximab en première ligne. Dans une interview accordée à InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE, le professeur Carsten Bokemeyer, directeur de l’hôpital universitaire de Hambourg-Eppendorf, a donné son avis exclusif sur les nouvelles données de l’étude OPUS.
Prof. Bokemeyer, une analyse élargie du statut mutationnel à partir de FIRE-3 a démontré la supériorité du cétuximab sur le bévacizumab chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (mCRC) de type sauvage RAS. L’étude a porté sur le traitement combiné de première ligne des deux molécules avec FOLFIRI. Une analyse rétrospective de l’étude PRIME a analysé l’impact du panitumumab plus FOLFOX par rapport à FOLFOX seul, sur la base du statut mutationnel RAS. Seuls les patients atteints de RAS de type sauvage ont bénéficié d’un tel traitement par anticorps. Quelles sont les nouvelles informations apportées par l’analyse RAS de l’étude OPUS et quel est le contexte de ces informations par rapport aux données déjà disponibles dans les études FIRE-3 et PRIME ?
Prof. Bokemeyer :
Notre analyse de l’étude OPUS, qui est également un traitement de première ligne avec la chimiothérapie FOLFOX4 seule ou en association avec le cétuximab, nous permet de constater des résultats absolument concordants avec les autres études en ce qui concerne les analyses RAS. La constatation que les patients de type sauvage RAS bénéficient de l’ajout de l’anticorps est confirmée.
Il existe toutefois quelques différences par rapport aux autres études : tout d’abord, l’étude OPUS a utilisé une méthode de détection très sensible, ce qui a permis d’augmenter considérablement le nombre de mutations détectées. Nous avons trouvé environ 30% de nouvelles mutations supplémentaires par rapport aux mutations connues de KRAS dans l’exon 2. Nous concluons de ces résultats que la présence ou non d’une nouvelle mutation n’est probablement pas le seul facteur à prendre en compte, mais également la fréquence de cette mutation dans le nombre total de cellules tumorales. Il y a donc probablement des échantillons de tumeurs dans lesquels il y a deux ou trois cellules mutées pour 1000 cellules non mutées et d’autres échantillons dans lesquels l’ADN est composé de 30 cellules mutées pour 100 cellules non mutées. Ces différences peuvent également expliquer pourquoi les résultats ne sont pas tout à fait les mêmes que dans d’autres études.
Deuxièmement, nous constatons également dans l’étude OPUS l’effet déjà connu selon lequel l’ajout de cetuximab au FOLFOX4 peut même être potentiellement négatif chez les patients présentant des mutations. Cela ne s’est pas vu dans l’étude FIRE-3, par exemple. Il faut toutefois préciser que la chimiothérapie n’était pas composée de FOLFOX4, mais de FOLFIRI – au final, le choix de l’anticorps lui-même pourrait donc être décisif, tout comme celui de la chimiothérapie qui lui est associée.
La décision thérapeutique basée sur les biomarqueurs est-elle donc déjà pertinente pour la première ligne ?
Elle est définitivement utile, et ce pour plusieurs raisons : D’une part, dans l’idéal, je ne fais bénéficier d’une thérapie que le patient qui en a vraiment le plus grand avantage ; d’autre part, j’évite une thérapie qui peut entraîner des coûts et des effets secondaires chez des patients dont je sais qu’ils n’en profiteront définitivement pas.
Une autre raison est le système de santé dans son ensemble : même si un test coûte 1000 EUR, mais que l’on sait en contrepartie quel traitement ne peut pas être utilisé et n’entre pas en ligne de compte pour un traitement de deuxième ou troisième ligne, j’économise même des coûts au final.
L’examen des biomarqueurs lors du traitement de première ligne permet d’identifier un groupe de patients qui bénéficie au maximum d’une forme de traitement. J’aimerais les envoyer à tous les patients concernés. On sait également que les patients qui progressent après un traitement de première ligne peuvent être dans un tel état qu’aucun traitement de deuxième ligne n’est possible, ce qui est le cas pour environ un tiers des patients. Il ne faut donc pas garder la meilleure thérapie biologique pour plus tard.
En tenant compte de toutes les données cliniques des études les plus diverses, quelle est leur influence sur votre algorithme thérapeutique dans la pratique clinique quotidienne ?
Premièrement, nous testons à l’avance tous les patients atteints d’une maladie métastatique pour voir s’ils ont une mutation RAS. Cela s’applique à toutes les mutations RAS et pas seulement à KRAS.
Deuxièmement, nous sommes plus susceptibles d’envisager un traitement de première ligne par chimiothérapie et anticorps anti-EGFR pour les patients atteints de RAS sauvage, mais toujours en tenant compte de l’état de santé général et des comorbidités.
Troisièmement, pour les patients atteints de carcinomes mutés, il est préférable d’envisager un traitement combiné avec le bevacizumab, ou une combinaison de trois chimiothérapies FOLFOXIRI, avec une tendance au bevacizumab également.
Après avoir examiné les données les plus récentes sur le mCRC en général, le traitement standard que vous choisissez pour le groupe de patients de type sauvage RAS change-t-il ?
Comme nous sommes activement impliqués dans la production de ces nouvelles données, notre vision de l’algorithme de traitement se consolide plutôt qu’elle ne change réellement. En principe, nous avons anticipé ces résultats et notre approche concrète au quotidien n’est pas vraiment différente de ce qu’elle était auparavant.
Comme vous l’avez dit, le bon choix du traitement de première ligne est très important, car les traitements de deuxième et troisième ligne sont souvent moins efficaces ou ne peuvent plus être utilisés. Les éventuelles réactions cutanées sous cetuximab en première ligne de traitement chez les patients RAS de type sauvage constituent-elles pour vous un obstacle à son utilisation ?
En principe, cela ne constitue pas un obstacle. Cependant, une bonne éducation et des mesures prophylactiques sont nécessaires pour réduire autant que possible les toxicités cutanées. Cela implique également d’en informer le patient de manière adéquate. Et il y aura toujours des cas isolés où je pense que le cetuximab est le meilleur traitement biologique pour le patient, mais qu’il ne le tolère pas cliniquement. Il faut alors se rabattre sur une autre alternative.
Il en va de même pour le choix de la chimiothérapie : si un patient a tendance à avoir la diarrhée, FOLFIRI n’est pas forcément le meilleur choix, alors que si un patient a du diabète ou une polyneuropathie, FOLFOX n’est pas mon premier choix. En fin de compte, outre tout le profilage moléculaire, la connaissance de la faisabilité clinique de la thérapie chez chaque patient est donc une condition préalable à un traitement optimal. C’est en fait ce qui rend l’oncologie si fascinante aujourd’hui : d’une part la connaissance des mécanismes d’action moléculaires, mais d’autre part aussi la transposition à la situation clinique individuelle.
votre avis : Le traitement personnalisé et individualisé de première ligne du mCRC est-il désormais une réalité ? Ou que manque-t-il encore ici ?
Nous avons bien sûr fait un grand pas en avant dans cette voie. Cependant, il n’existe malheureusement pas encore de traitement personnalisé à 100 %. Cependant, aucun patient ne bénéficie de l’ensemble des modifications tumorogénomiques, mais cela n’est pas encore mesurable. D’autre part, les résultats de mesure possibles aujourd’hui permettent de constituer des groupes de patients spécifiques pour lesquels des thérapies spéciales sont appropriées. Mais il n’existe malheureusement pas encore de concept thérapeutique individualisé, c’est-à-dire de médicament individualisé pour un équipement tumoral individualisé.
Sur les études dans le domaine du traitement du cancer en général. De nombreuses substances qui semblaient très prometteuses au départ échouent dans les grandes études réglementaires. Or, les analyses rétrospectives montrent parfois que les substances sont efficaces ou qu’elles ne le sont que pour un certain nombre de patients. Cet effet n’est plus détecté dans l’ensemble de la cohorte. Pensez-vous qu’il s’agit d’un problème inhérent aux nouvelles substances et études qui ne peut pas être résolu, ou voyez-vous une possibilité d’amélioration conceptuelle ?
D’une part, il est possible de mettre en évidence des résultats supplémentaires de certains sous-groupes à partir de grandes études randomisées. Mais tout cela doit toujours être interprété avec beaucoup de prudence et il faut faire attention à la mesure dans laquelle ces groupes sont encore représentatifs de l’ensemble du collectif traité. Cela suppose évidemment un énorme travail méthodologique. Bien entendu, il est bon d’en savoir le plus possible sur les maladies tumorales et les mécanismes d’action des substances avant de commencer, afin de pouvoir inclure les bons patients de manière prospective. Mais dans de nombreux cas, cela ne sera pas possible, même si l’on en est conscient.
L’exemple du cétuximab le montre clairement : à l’origine, on pensait qu’il était important que le récepteur soit présent à la surface. C’est pourquoi les critères d’inclusion de l’étude, que nous interprétons désormais très différemment, étaient que le récepteur de l’EGF soit exprimé. Grâce aux progrès technologiques, l’analyse de la mutation KRAS de l’exon 2 a été rendue possible et l’on s’est aperçu qu’il s’agissait là d’un facteur décisif pour séparer les bons des mauvais. Aujourd’hui, on est allé encore plus loin, pour ainsi dire, dans des sous-groupes encore plus fins.
A mon avis, ce parcours est relativement typique : il faut d’abord trouver le grand déterminant biologique. Si l’on examine les résultats de nos données, on constate que la division opérée par la séparation des mutations de l’exon 2 KRAS entre le type sauvage et le type non sauvage constitue déjà la plus grande différence. Les nouvelles mutations qui ont été ajoutées améliorent encore la différenciation de 10 à 15%, si l’on peut dire, mais elles ne sont plus aussi fondamentalement clivantes que les découvertes du début.
Un registre géant de tous les patients atteints de cancer, avec de très nombreuses analyses génétiques et différenciations des mutations, serait donc l’idéal ?
Là encore, nous finirons par utiliser de nouvelles techniques et de nouvelles connaissances en nous basant sur des données existantes, dans lesquelles des bio-échantillons sont disponibles. L’avantage, c’est que vous connaissez déjà le résultat final. Si ce n’était pas le cas, il faudrait reproduire chaque découverte de manière prospective, mais cela prendrait quatre à cinq ans de plus.
Entretien : Lena Geltenbort
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2014 ; 2(2) : 25-27
