Le traitement standard de la thromboembolie veineuse aiguë comprend actuellement l’administration parentérale d’héparine, qui se chevauche avec l’administration d’un antagoniste de la vitamine K (AVK). Les nouveaux anticoagulants oraux (NOAC) et les AVK présentent des mécanismes d’action différents : alors que les AVK réduisent l’activabilité des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, les héparines (indirectement, via l’antithrombine) et les NOAC (directement) inhibent les facteurs Xa et/ou IIa activés. Pour les patients stabilisés sous AVK et dont l’efficacité du traitement suivi est équivalente, il n’y a pas de raison impérative de passer à l’un des NOAC. Les trois nouveaux anticoagulants oraux dont le développement clinique est le plus avancé sont le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban. Ils permettent de réduire les coûts secondaires tels que le monitoring et, par conséquent, d’améliorer la qualité de vie des patients sous anticoagulation orale de longue durée.
L’anticoagulation orale est couramment utilisée pour prévenir la thromboembolie chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (FAV), de valves cardiaques mécaniques, ainsi que dans la prévention secondaire de la thromboembolie veineuse (TEV) et dans d’autres indications plus rares.
Les thromboembolies veineuses aiguës (thrombose veineuse profonde [TVT] ou embolie pulmonaire [LE]) présentent une incidence annuelle de 1 à 2 cas pour 1000 personnes dans la population générale. Le traitement (aigu) à court terme réduit le risque de récidive de plus de 20% à environ 3% au cours des douze premiers mois suivant le début du traitement.
Le traitement standard de la thromboembolie veineuse aiguë comprend actuellement l’administration parentérale d’héparine, qui se chevauche avec l’administration d’un antagoniste de la vitamine K. L’héparine peut être administrée par voie orale ou par voie intraveineuse.
Les antagonistes de la vitamine K par voie orale (AVK, par exemple l’acénocoumarol ou la phenprocoumone), qui ont été utilisés au cours des 60 dernières années, présentent plusieurs limitations :
- Ils présentent un début d’action retardé et une disparition retardée de l’effet
- La grande variabilité interindividuelle de la relation dose-effet nécessite une fenêtre thérapeutique étroite et une surveillance régulière de l’International Normalized Ratio (INR).
- Malgré une adaptation soigneuse de la posologie, l’INR est souvent en dehors de l’intervalle cible, ce qui augmente le risque de thromboembolies et d’hémorragies.
- Il existe un potentiel d’interaction pertinent avec les médicaments et les aliments.
Lors de la mise en œuvre d’un traitement par AVK, le risque de saignement grave est de 1 à 2 % après la première année. Il convient donc d’évaluer en permanence si la prévention d’une éventuelle récidive l’emporte sur le risque d’une éventuelle hémorragie.
Le facteur Xa initie la voie finale commune de la cascade de coagulation et conduit ainsi à la formation de thrombine, qui induit des réactions de rétroaction positives et favorise l’activation des plaquettes. Les nouveaux anticoagulants oraux (NOAC) et les AVK présentent des mécanismes d’action différents : alors que les AVK réduisent l’activabilité des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, les héparines (indirectement, via l’antithrombine) et les NOAC (directement) inhibent les facteurs Xa et/ou IIa activés.
Nouveaux anticoagulants oraux
Les NOAC atteignent leur pic de concentration et d’efficacité dans les deux à trois heures suivant une dose. Cela devrait permettre à l’avenir de renoncer à un traitement avec deux substances différentes, comme cela était nécessaire jusqu’à présent (héparines et AVK).
Les nouvelles substances présentent généralement une pharmacocinétique prévisible et le potentiel d’interaction avec d’autres médicaments est faible (mais doit néanmoins être pris en compte lorsqu’une telle possibilité d’interaction existe). Il faut toutefois tenir compte des différents mécanismes d’élimination des NOAC, et notamment de la distinction entre l’élimination rénale et hépatique. Les trois nouveaux anticoagulants oraux dont le développement clinique est le plus avancé sont le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban.
Etexilate de dabigatran
L’étexilate de dabigatran (Pradaxa®) est une prodrogue qui est hydrolysée en dabigatran, un inhibiteur de la thrombine qui se lie au centre actif et inhibe ainsi la thrombine liée à la fibrine et non liée. L’héparine non fractionnée et les héparines de bas poids moléculaire n’inhibent pas la thrombine liée à la fibrine.
La biodisponibilité absolue du dabigatran étexilate après administration orale est de 6,5%. La concentration plasmatique et l’effet anticoagulant correspondant sont dose-dépendants, avec un pic dans les deux heures. La demi-vie terminale moyenne du dabigatran après administration orale est d’environ huit heures après une dose unique ou de douze à quatorze heures après des doses multiples.
La demi-vie est nettement plus longue chez les patients ayant une clairance de la créatinine <30 ml/min (>24 h), car l’élimination rénale du dabigatran est le principal mécanisme d’excrétion. Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, cela augmente le risque de saignement de manière significative en raison de l’accumulation. Par conséquent, d’un point de vue clinique, il est impératif de surveiller régulièrement la fonction rénale des patients présentant un risque accru de troubles de la fonction rénale lors de traitements à long terme par le dabigatran.
En Suisse, le dabigatran 2×150 mg par jour (Pradaxa®) est autorisé pour la prévention des AVC en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire sur la base de l’étude RE-LY, en présence d’un ou de plusieurs des facteurs de risque suivants : antécédents d’AVC, d’accident ischémique transitoire ou d’embolie systémique, fraction d’éjection ventriculaire gauche <40%, insuffisance cardiaque symptomatique (≥ NYHA classe 2), âge ≥75 ans ou âge ≥65 ans en cas de diabète sucré, de maladie coronarienne ou d’hypertension artérielle. Chez les patients présentant un risque accru de saignement, 2 x 110 mg par jour peuvent être envisagés.
Les contre-indications autres que l’hypersensibilité sont résumées dans le tableau 1. L’utilisation pendant la grossesse et l’allaitement est déconseillée en raison du manque actuel de données et d’expérience. L’étude RE-LY a montré que le dabigatran 150 mg 2 x/jour permettait de prévenir les AVC et les embolies systémiques à une fréquence significativement plus élevée que le traitement par warfarine (INR 2-3) (risque relatif avec le dabigatran 0,66 [95% KI 0,53–0,82]). Parallèlement, le dabigatran 150 mg 2 x/jour a été associé à une réduction significative des hémorragies intracrâniennes et mettant en jeu le pronostic vital.
Rivaroxaban
Le rivaroxaban (Xarelto®) est un inhibiteur direct et puissant du facteur Xa. Il agit en inhibant le facteur Xa circulant et le facteur Xa dans le complexe prothrombinase ou le facteur Xa associé au thrombus.
Le rivaroxaban a une biodisponibilité relativement élevée (80-100%), est bien toléré au niveau gastro-intestinal et a un début d’action rapide avec une pharmacocinétique prévisible. Sa demi-vie est d’environ cinq à neuf heures et il est éliminé aux deux tiers par les reins et au tiers par le foie. Là encore, il n’y a qu’un faible risque d’interaction avec l’alimentation ou avec d’autres médicaments (qui doivent toutefois être pris en compte s’ils sont présents).
Rivaroxaban (Xarelto®) est autorisé en Suisse pour la prophylaxie de la thrombose après une intervention orthopédique majeure au niveau du membre inférieur, pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire, pour le traitement de la thrombose veineuse profonde et pour la prophylaxie des récidives après une thrombose veineuse ou une embolie pulmonaire.
Les contre-indications autres que l’hypersensibilité sont résumées dans le tableau 1.
Le programme d’études RECORD a démontré que l’efficacité de Xarelto 10 mg par jour était supérieure au régime standard européen pour la prophylaxie de la thrombose dans le cadre de l’arthroplastie de la hanche et du genou. Il y a eu une réduction significative et importante de l’incidence des thromboses veineuses profondes, accompagnée d’un taux de saignement légèrement plus élevé, mais non significativement différent. Cela a donné un “bénéfice net” clinique significatif (HR 0,69, IC à 95% 0,53-0,89).
Le programme EINSTEIN a évalué, dans le cadre d’études randomisées, le traitement et la prévention des récidives après une thrombose veineuse profonde aiguë, le traitement des embolies pulmonaires aiguës (en attente d’approbation) et une prévention prolongée des récidives après le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë (extension EINSTEIN).
L’étude EINSTEIN-TVT a comparé le rivaroxaban (15 mg deux fois par jour pendant les 3 premières semaines, suivis de 20 mg une fois par jour) au schéma “classique” (héparine de bas poids moléculaire plus antagoniste de la vitamine K). Des résultats statistiquement comparables ont été obtenus pour le critère d’évaluation principal (fréquence des récidives), avec une tendance à un meilleur contrôle sous rivaroxaban (HR 0,68, IC à 95% 0,44-1,04).
L’étude d’extension EINSTEIN a montré une amélioration significative et marquée de l’efficacité par rapport au placebo (HR 0,18 ; IC 95% 0,9-0,39) chez les patients dont l’indication à la poursuite de la prophylaxie des récidives (20 mg une fois par jour) était douteuse.
L’étude Einstein a montré des taux de saignement comparables entre les deux bras de traitement, de sorte que le bénéfice clinique net était significativement en faveur du rivaroxaban (HR 0,67, IC à 95% 0,47-0,95).
Apixaban
L’apixaban (Eliquis®) est un autre nouvel inhibiteur direct du facteur Xa par voie orale. L’apixaban a une biodisponibilité orale de plus de 50%. Le pic de concentration est atteint après environ trois heures et sa demi-vie est d’environ douze heures. L’apixaban est éliminé pour environ deux tiers par le foie et pour environ un tiers par les reins. Il n’y a pas d’interaction pertinente avec les aliments. Là encore, une interaction avec d’autres médicaments est rare, mais doit être prise en compte si elle existe.
L’apixaban est jusqu’à présent autorisé en Suisse pour la prophylaxie de la thrombose après une arthroplastie de la hanche ou du genou (2,5 mg 2 x par jour) ; d’autres indications sont actuellement en cours d’autorisation. Les contre-indications autres que l’hypersensibilité sont résumées dans le tableau 1. L’utilisation chez les patients ayant une ClCr <15 ml/min est déconseillée, de même que l’utilisation pendant la grossesse et l’allaitement. L’apixaban ne doit être utilisé qu’avec prudence et sous surveillance clinique en association avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp.
Autres considérations
Les nouveaux anticoagulants présentent de nombreux avantages potentiels par rapport aux coumarines, y compris un début d’action rapide, des effets thérapeutiques prévisibles et des interactions médicamenteuses limitées.
Étant donné qu’avec les nouveaux anticoagulants, il n’est généralement pas nécessaire de surveiller l’effet des médicaments, il reste à voir si cela pourrait entraîner un retard dans la détection des complications et/ou des récidives ; toutefois, l’expérience acquise jusqu’à présent ne fournit aucune indication en ce sens. Cependant, en raison de l’élimination rénale partielle ou quasi-totale, le contrôle de la fonction rénale (et hépatique) doit être surveillé lors de l’utilisation des NOACS.
Pour les patients stabilisés sous AVK et dont l’efficacité du traitement suivi est équivalente, il n’y a pas de raison impérative de passer à l’un des NOAC. Les coumarines sont très peu coûteuses et le coût réel des médicaments des nouveaux anticoagulants oraux est actuellement nettement plus élevé. D’autre part, les coûts secondaires tels que le monitoring sont réduits, ce qui permet, dans certaines circonstances, d’améliorer la qualité de vie en cas d’anticoagulation orale de longue durée.
Cependant, les coumarines resteront, au moins pour l’instant, la principale option de traitement pour les patients atteints de valves cardiaques mécaniques, mais des études correspondantes sont déjà en cours pour les NOAC. Les coumarines restent également une bonne option pour les patients dont l’observance doit être vérifiée.
Conclusion pour la pratique
- En résumé, les données actuellement disponibles montrent que les nouveaux anticoagulants oraux constituent une alternative attrayante, sûre et efficace à l’anticoagulation par AVK dans les indications approuvées.
Bibliographie chez les auteurs
CARDIOVASC 2012 ; No. 6 : 13-16
