Nouveaux anticonvulsivants en pratique clinique quotidienne

L’épilepsie est une maladie connue depuis des millénaires, pour laquelle de nombreuses approches thérapeutiques et substances ont été utilisées. Ces dernières années, les possibilités de traitement de l’épilepsie se sont multipliées et le médecin dispose désormais d’un nombre déroutant d’anticonvulsivants. Alors, que prendre et quand ?

L’épilepsie est une maladie connue depuis des millénaires, pour laquelle de nombreuses approches thérapeutiques et substances ont été utilisées. Le traitement médicamenteux moderne de l’épilepsie a débuté au milieu du XXe siècle. L’histoire de la médecine a commencé au début du 19e siècle avec la découverte de l’effet suppresseur de crises du brome, alors utilisé comme somnifère. Depuis lors, de nombreuses nouvelles substances actives ont été découvertes et développées. A partir de la seconde moitié du 20e siècle, cette évolution s’est accélérée, l’autorisation de la lamotrigine en 1994 marquant la transition des “anciennes” substances établies (comme la carbamazépine, la phénytoïne ou le valproate) vers les “nouvelles” substances. Grâce à cette évolution, les possibilités de traitement de l’épilepsie se sont multipliées au cours des dernières années et le médecin dispose désormais d’un nombre déroutant d’anticonvulsivants.

Malheureusement, le problème fondamental de l’épilepsie n’est toujours pas résolu, car tous les médicaments disponibles n’ont qu’un effet symptomatique de suppression des crises et ne traitent pas la pathologie sous-jacente. Il n’est donc pas correct de parler d'”antiépileptiques”, mais plutôt d'”anticonvulsivants” ou, plus précisément encore, de “médicaments contre les crises” (en anglais “seizure medication”), car seule une partie des crises est “convulsive”. L’effet sur les crises d’épilepsie est à peu près le même pour pratiquement tous les médicaments établis, et environ 60 à 70% des patients ne font plus de crises avec le premier médicament. Dans ce domaine, l’autorisation des nouvelles préparations n’a pas encore apporté d’avantage décisif par rapport aux substances plus anciennes.

Pour obtenir une protection suffisante contre les crises d’épilepsie, qui surviennent généralement de manière imprévisible, la substance active correspondante doit être prise quotidiennement ou, dans de nombreux cas, plusieurs fois par jour. Ainsi, outre l’efficacité contre les crises, c’est surtout la tolérance ainsi que le potentiel d’interaction de la substance active utilisée dans la vie quotidienne qui sont pertinents. Sur ce point, les médicaments les plus récents sont généralement supérieurs aux préparations plus anciennes.

Le choix de la médication doit prendre en compte, outre les circonstances spécifiques de chaque patient, le type d’épilepsie, le sexe, l’âge et les comorbidités.

Nous donnons ci-dessous un aperçu des principaux médicaments récents contre les crises d’épilepsie.

Lamotrigine

Bien que la lamotrigine ne soit plus vraiment un nouveau médicament, puisqu’elle est sur le marché depuis 1994, il convient de la mentionner ici, car elle est désormais souvent le premier choix en raison de son large champ d’application dans les crises focales et généralisées et de sa bonne tolérance. La lamotrigine est un bloqueur des canaux sodiques et inhibe également la libération de glutamate. Il est lié à 55% aux protéines. La première dose cible habituelle est de 200 mg par jour chez les patients jeunes et de poids normal, mais 150 mg peuvent suffire chez les personnes âgées. La plupart du temps, la dose est répartie en deux prises, mais en raison de sa demi-vie relativement longue d’environ 25-30 heures, il peut dans certains cas être administré une seule fois par jour. En raison de leur bonne tolérance, des doses quotidiennes beaucoup plus élevées peuvent être utilisées au quotidien.

La lamotrigine a un large spectre d’action et est efficace aussi bien sur les crises focales que sur les crises généralisées. Toutefois, en cas de crises myocloniques, il peut entraîner une intensification des myoclonies. En particulier dans le traitement des jeunes femmes, son utilisation est devenue de plus en plus prioritaire en raison du faible risque de malformation en cas de grossesse. La lamotrigine est également très utilisée chez les patients âgés en raison de l’absence ou de la faiblesse des effets secondaires cognitifs, de son effet peu sédatif et de son effet psychotrope positif. Toutefois, chez les patients handicapés, il peut – rarement – entraîner une augmentation de l’agressivité.

Le principal inconvénient dans la pratique clinique quotidienne est la nécessité d’un dosage très lent afin d’éviter les réactions cutanées allergiques qui, dans le pire des cas, peuvent conduire à des situations dermatologiques potentiellement mortelles. Cependant, grâce au schéma d’administration lent, le risque d’allergie a pu être réduit de manière décisive (d’environ 10% à environ 2-3%). Il est important d’informer les patients de ce risque potentiel. En raison de la lenteur du dosage, une protection significative contre les crises par la lamotrigine ne peut être attendue qu’après quelques semaines. En cas de fréquence élevée des crises et d’effet cliniquement nécessaire, il est donc possible d’effectuer un blindage parallèle avec des benzodiazépines ou d’utiliser d’abord un médicament avec une possibilité d’injection plus rapide.

Interactions : La lamotrigine a peu d’interactions, mais elles sont cliniquement significatives. L’une des interactions les plus importantes est celle avec les contraceptifs oraux, et plus précisément avec les contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol (EE). En raison de la présence d’éthinylestradiol, le taux de lamotrigine peut être réduit jusqu’à 40-50%, ce qui signifie que des taux très bas peuvent être observés pendant la prise du contraceptif et que la protection contre les crises peut donc faire défaut. Inversement, pendant la “pause pilule” mensuelle d’une semaine souvent respectée, cela peut entraîner une augmentation du taux de lamotrigine au point de provoquer des effets secondaires. En revanche, le progestatif n’a aucune influence sur le taux de lamotrigine, alors qu’à l’inverse, la lamotrigine réduit le taux de lévonorgestrel d’environ 20%. Il n’est pas clair à ce jour si cela est cliniquement significatif [1,2]. En raison de ces interactions complexes, il est donc préférable, en cas de traitement par la lamotrigine, d’utiliser des préparations progestatives pures (p. ex. désogestrel 0,075 mg) ou, mieux encore, d’utiliser un stérilet (p. ex. Mirena, Jaydess).

Pendant la grossesse, le taux de lamotrigine diminue généralement de 50 à 60% dès le 1er trimestre en raison des changements hormonaux – variables d’une personne à l’autre -, c’est pourquoi il est recommandé de déterminer le taux de lamotrigine avant le début de la grossesse et toutes les 4 semaines pendant la grossesse. Si le taux de lamotrigine chute en dessous de 65% de la valeur initiale et/ou si des crises cliniques surviennent, il convient d’augmenter la dose quotidienne en conséquence. Il faut noter une augmentation post-partum rapide du taux de lamotrigine en quelques jours, qui se termine après 2-3 semaines [3,4,5]. En conséquence, un ajustement rapide de la dose est nécessaire après la naissance.

Les interactions avec le valproate sont également très importantes. Alors que la demi-vie d’élimination de la lamotrigine est d’environ 25-30 heures chez les adultes et d’environ 15 heures chez les enfants, elle augmente jusqu’à 60 heures en cas de co-médication avec le valproate. Il faut absolument en tenir compte et le schéma posologique et la dose d’entretien doivent être adaptés en cas de prise simultanée de valproate, ce qui signifie une dose d’introduction encore deux fois plus lente et une dose d’entretien plus faible ! D’autre part, cette combinaison est alors souvent très efficace en raison des faibles variations du miroir. Remarque : le valproate doit être évité autant que possible chez les femmes en âge de procréer en raison de son potentiel tératogène élevé.

Lévétiracétam

Le lévétiracétam a un champ d’application très large et est autorisé pour les crises focales et généralisées. Contrairement à la lamotrigine, le lévétiracétam est très efficace contre les myoclonies et est donc volontiers utilisé en cas de myoclonies post-hypoxiques. Le lévétiracétam se lie à la protéine membranaire SV2A présente dans les vésicules synaptiques et agit également via les canaux calciques et sur le récepteur AMPA. Il n’est lié aux protéines qu’à hauteur de 10% et ne présente aucune interaction avec d’autres médicaments. Les deux tiers sont éliminés sous forme inchangée par les reins ; en cas d’insuffisance rénale, la dose doit être adaptée.

Outre le large spectre d’efficacité, l’avantage réside dans le fait que le dosage peut être augmenté relativement rapidement (la première dose cible est de 1000 mg par jour, 750 mg par jour chez les patients âgés), ce qui est facilement réalisable en 2 semaines dans le cadre d’un traitement ambulatoire. Si nécessaire, il peut être administré encore plus rapidement, mais il peut alors provoquer davantage d’effets secondaires (vertiges, fatigue). Le lévétiracétam est disponible sous forme de comprimés, de jus, de solutions et de préparations intraveineuses, ce qui permet de l’administrer sans problème aux patients souffrant de troubles de la déglutition ou d’un état de mal épileptique [6].

Les effets secondaires graves sont très rares. Les effets secondaires spécifiques sont, dans au moins 10% des cas, des effets secondaires psychologiques tels que l’anxiété, l’agressivité et la dépression, ce dont le patient et surtout ses proches doivent être informés.

Le lévétiracétam est également très utilisé chez les jeunes femmes, car il ne présente aucune interaction avec la contraception orale. Pendant la grossesse, il a montré, comme la lamotrigine, un très faible risque de malformation. Pendant la grossesse, le lévétiracétam peut également entraîner une baisse significative du taux d’action de 40 à 60%. En post-partum, on peut s’attendre à une augmentation rapide dès la première semaine, raison pour laquelle la dose doit alors être rapidement réajustée [3,7,8].

Brivaracetam

Le brivaracetam est le produit le plus récent sur le marché suisse et n’est actuellement autorisé que comme traitement d’appoint des crises focales. Le mécanisme d’action du lévétiracétam via la protéine membranaire SV2A, déjà mentionné ci-dessus, a été développé avec le brivaracétam. Il n’a pas d’effet sur les canaux calciques ou les récepteurs AMPA. La liaison aux protéines est inférieure à 20%, plus de 95% sont éliminés par voie rénale. Il interagit peu avec les autres anticonvulsivants, sauf en cas de co-médication avec la phénytoïne, où l’on peut s’attendre à une augmentation possible des taux de phénytoïne jusqu’à 20%. Inversement, les inducteurs enzymatiques puissants peuvent réduire les taux de brivaracetam jusqu’à 30%.

Le brivaracetam ne présente pas d’interaction avec les contraceptifs oraux. Les effets secondaires sont relativement faibles avec des maux de tête, de la somnolence et des vertiges. Des effets secondaires psychiatriques ont été observés jusqu’à présent, contrairement au lévétiracétam, avec une fréquence uniquement équivalente à celle du placebo. La dose d’entretien se situe entre 50 et 200 mg, bien qu’il soit possible de commencer dès le jour 1 avec 50 mg ou 100 mg. L’administration se fait en général 2× par jour.

Un traitement add-on de brivaracetam au lévétiracétam n’a pas d’effet supplémentaire en raison d’un mécanisme d’action similaire. En revanche, les effets secondaires psychiques typiques du lévétiracétam mentionnés ci-dessus peuvent être améliorés par le passage au brivaracétam. Cette conversion peut se faire immédiatement “du jour au lendemain” dans un rapport d’environ 1:10 [9]. L’avantage du brivaracetam est également l’existence de différents modes d’administration (comprimés, solution buvable et perfusion intraveineuse). Les études ont montré une réduction des crises focales de >50% chez 39% des patients, et l’absence de crises a été observée chez 5% d’entre eux. Les crises généralisées semblent également pouvoir être traitées efficacement par le brivaracetam, avec une réduction de >50% chez 44% des patients [10]. Les premières études montrent également un bon effet dans l’état de mal épileptique (actuellement “off-label”).

Pérampanel

Il s’agit du premier anticonvulsivant autorisé doté d’un nouveau mécanisme d’action sur le récepteur AMPA du glutamate. L’autorisation de mise sur le marché en Suisse a été obtenue en 2013, d’abord en tant que traitement add-on pour les épilepsies focales et, depuis 2016, également en tant que traitement add-on pour les épilepsies généralisées, dans les deux cas chez des patients âgés de plus de 12 ans. En raison d’une demi-vie très longue de 60 à 70 (jusqu’à 105) heures, il n’est administré qu’une fois par jour, si possible le soir au coucher, car il provoque très souvent des vertiges. En outre, certains symptômes psychiatriques tels que l’agressivité, l’humeur dépressive et les changements de comportement peuvent également apparaître, en particulier chez les jeunes, ce qui nécessite une vigilance clinique [11]. Le perampanel est augmenté (et éventuellement diminué) lentement de 2 mg toutes les 2 semaines, la dose quotidienne habituelle étant de 4 à 8 mg. Des comprimés de 2, 4, 6, 8, 10 et 12 mg sont proposés, tous au même prix (environ 8 CHF par dose journalière). Il est lié à >90% aux protéines plasmatiques et est métabolisé par le système CYP avec des interactions correspondantes, principalement avec la carbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne. L’effet des contraceptifs contenant des progestatifs peut être réduit [12,13].

Zonisamide

Il n’a été lancé sur le marché suisse qu’en juin 2005, alors qu’il était auparavant autorisé au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000. Il est autorisé chez les adultes en monothérapie et en traitement add-on des épilepsies focales, et chez les enfants de plus de 6 ans uniquement en traitement add-on. Le mécanisme d’action n’est pas entièrement élucidé, mais il semble y avoir à la fois une action via les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, une action inhibitrice sur l’anhydrase carbonique et une modulation de l’inhibition médiée par le GABAerg.

En monothérapie, on commence par une dose de 100 mg par jour et on augmente la dose de 100 mg par jour toutes les 2 semaines jusqu’à la dose d’entretien habituelle de 300-500 mg/jour. Dans le cadre d’un traitement combiné, on procède un peu plus lentement (début avec 50 mg/jour, répartis en deux doses uniques). La demi-vie est longue, de l’ordre de 60 heures, et l’état d’équilibre n’est atteint qu’après environ 8 semaines. Le zonisamide est lié à environ 50% aux protéines et est excrété par les reins.

Les avantages de cette substance sont sa longue demi-vie et son expérience déjà longue. Les inconvénients, outre des effets secondaires cognitifs relativement fréquents, sont le risque de formation de calculs rénaux et un certain potentiel d’interaction médié par les systèmes CYP3A4 et UGT. En outre, le zonisamide, comme le topiramate, peut entraîner une perte de poids [13], mais cela peut bien sûr être un effet secondaire souhaité dans certains cas.

Lacosamide

Le lacosamide agit en renforçant l’inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, ce qui le distingue des autres bloqueurs des canaux sodiques. Le lancement sur le marché suisse a eu lieu début 2014. Il est autorisé en monothérapie et en traitement add-on des épilepsies focales chez l’adulte. On commence par 2×50 mg, qui peuvent être augmentés après une semaine pour atteindre la dose d’entretien initiale habituelle de 2×100 mg. La dose maximale est d’environ 400-600 mg/jour, répartie en 2 doses (demi-vie d’environ 13 heures). heures). Il est peu lié aux protéines plasmatiques (environ 15%). Le lacosamide est disponible sous forme de comprimés, de sirop et de préparation intraveineuse, ce qui favorise une utilisation croissante également dans l’état de mal épileptique [14].

En raison de son action sur le canal sodique, il ne doit pas être associé à d’autres bloqueurs du canal sodique, car cela peut entraîner une augmentation supra-additive des effets secondaires. Un effet sur la conduction cardiaque peut également se produire, c’est pourquoi une attention particulière doit être portée à l’administration simultanée d’antiarythmiques [13]. Le potentiel d’interaction est relativement faible et est médié par le CYP2C9 et le CYP3A4.

Tant pour le pérampanel que pour le brivaracetam, le lacosamide et le zonisamide, il n’existe pas (encore) de données suffisantes issues de registres de grossesses pour évaluer le risque de malformations. Cependant, dans les études animales, il n’y a pas de tératogénicité pour le lacosamide et le pérampanel, contrairement au zonisamide [13].

Résumé

En résumé, l’arsenal de l’épileptologue clinicien s’élargit constamment. Les substances les plus récentes sont souvent mieux tolérées et présentent un potentiel d’interaction plus faible que les substances plus anciennes, mais elles ne sont pas plus efficaces dans la plupart des cas. Le choix de l’anticonvulsivant dépend de la situation individuelle et tient compte du type d’épilepsie, de l’âge, des comorbidités et, chez les femmes, d’un éventuel désir d’enfant. De manière générale, il convient de veiller dès l’enfance à utiliser des médicaments à faible tératogénicité chez les femmes. Néanmoins, dans certains cas d’épilepsie généralisée primaire, il n’est pas possible de se passer du valproate, particulièrement efficace. Il convient alors de respecter toutes les mesures de précaution et l’obligation d’information avec une explication annuelle, signée par écrit, sur les risques liés à un traitement par valproate (Swissmedic 2020).

En raison de la difficulté persistante à traiter l’épilepsie, il est urgent de trouver de nouvelles substances et de nombreux produits prometteurs sont actuellement en cours de développement. La chirurgie de l’épilepsie fait également de grands progrès, de sorte qu’il est recommandé, après l’utilisation sans succès de deux anticonvulsivants correctement choisis dans l’indication et administrés à une dose adéquate, de penser également à cette option souvent très efficace, qui peut idéalement conduire à l’absence de crises et donc même à la guérison de l’épilepsie, et d’adresser les patients à un centre approprié.

Messages Take-Home

Les nouvelles substances sont généralement bien tolérées.
Les interactions de la lamotrigine avec la contraception orale doivent être prises en compte.
Pendant la grossesse, la lamotrigine et le lévétiracétam sont les médicaments de premier choix. Les contrôles des miroirs pendant et après la grossesse sont importants.
En cas d’évolution réfractaire, penser précocement à une chirurgie de l’épilepsie.

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