Les patients intolérants aux statines constituent un groupe de patients difficile à traiter dans le cadre de la gestion des lipides. L’étude CLEAR Outcomes a montré qu’il existe une option thérapeutique pour ces patients, l’acide bempédoïque, qui a un effet bénéfique sur l’incidence des événements cardiovasculaires.
L’athérosclérose vasculaire commence chez les jeunes adultes et progresse pendant des décennies. La maladie est associée à une morbidité et une mortalité importantes dues aux maladies coronariennes, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques. La base de la prévention et du traitement modernes de l’athérosclérose est la réduction du taux de cholestérol sérique avec les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme (HMG-CoA) réductase (statines). Les statines réduisent le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL), ralentissent la progression de l’athérosclérose et diminuent la morbidité et la mortalité liées aux événements coronariens, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques. Un traitement par statine de haute intensité est recommandé pour tous les patients souffrant d’une maladie vasculaire athéroscléreuse établie ainsi que pour les patients à haut risque de maladie vasculaire athéroscléreuse. Malheureusement, un pourcentage important (environ 10%) de patients qui pourraient bénéficier des statines ne peuvent pas ou ne veulent pas les prendre, principalement en raison de symptômes liés aux muscles [1].
L’acide bempédoïque – un nouvel espoir pour les patients atteints de cholestérol !
L’acide bempédoïque est un promédicament : il doit être converti par l’acyl-CoA synthétase 1 à très longue chaîne (ASCVL1) en un thioester de CoA, qui est le métabolite actif. Le thioester de CoA inhibe l’adénosine triphosphate citrate lyase, qui se trouve en amont de la HMG-CoA réductase dans la voie de biosynthèse du cholestérol (Fig. 1) [2]. Par un mécanisme différent de celui des statines, l’acide bempédoïque inhibe la voie métabolique du mévalonate et entraîne un appauvrissement du cholestérol cellulaire suivi d’une régulation à la hausse des récepteurs LDL hépatiques, ce qui réduit le taux de cholestérol LDL circulant. Le traitement par l’acide bempédonique présente des avantages théoriques par rapport à l’utilisation de statines. L’acide bempédoïque étant une prodrogue, il ne devrait être actif que dans les tissus exprimant l’ASCVL1. Le foie contient une grande quantité d’ASCVL1, ce qui facilite la réduction du taux de cholestérol par l’acide bempédoïque ; en revanche, le tissu musculaire n’exprime pas l’ASCVL1. Ainsi, l’acide bémédoïque pourrait présenter un avantage par rapport aux statines pour éviter les symptômes myopathiques ou l’hyperglycémie, car on ne s’attend pas à ce que l’acide bémédoïque inhibe la synthèse du cholestérol ou des isoprénoïdes dans le muscle [2].
Dans plusieurs études, l’acide bempédoïque a réduit le taux de cholestérol LDL de 17 à 28%, un résultat qui a conduit à l’approbation de la Food and Drug Administration et de l’Agence européenne des médicaments en 2020 pour cette indication. Cependant, jusqu’à présent, il n’existait pas de données issues d’études randomisées et contrôlées sur les effets de l’acide bempédonique sur les événements cardiovasculaires. L’étude CLEAR Outcome comble désormais cette lacune en évaluant les effets de l’acide bempédoïque sur les événements cardiovasculaires indésirables dans une population mixte de patients pour lesquels une prévention primaire ou secondaire est cliniquement indiquée, mais qui n’ont pas pu ou voulu prendre les doses de statines recommandées par les recommandations [3].
L’acide bempédonique et la prévention des maladies cardiovasculaires
Au total, 13 970 patients ont été randomisés ; 6992 ont été assignés au groupe acide bempédoïque et 6978 au groupe placebo. Les caractéristiques de départ des patients des deux groupes d’étude étaient similaires. L’âge moyen (± SD) était de 65,5 ± 9,0 ans, 6740 patients (48,2%) étaient des femmes, 6373 (45,6%) étaient diabétiques, 9764 (69,9%) avaient reçu un traitement cardiovasculaire antérieur, 3174 (22,7%) prenaient une statine et 1612 (11,5%) recevaient de l’ézétimibe. Le taux moyen de cholestérol LDL était de 139,0 mg par décilitre (3,59 mmol par litre), le taux moyen de cholestérol à lipoprotéines de haute densité était de 49,5 mg par décilitre (1,28 mmol par litre), le taux moyen de triglycérides était de 159,0 mg par décilitre (1,80 mmol par litre) et le taux moyen de protéine C-réactive (CRP) hautement sensible était de 2,3 mg par litre. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 40,6 mois. La durée d’exposition à l’acide pédiculinique et au placebo était similaire, les patients ayant reçu le produit assigné pendant 82,7% et 81,0% de la durée de suivi possible, respectivement. Une évaluation complète du critère principal était disponible pour 13 313 patients (95,3%) et le statut vital était disponible pour 13 886 (99,4%).
Le critère d’évaluation principal était un composite à quatre composantes d’événements cardiovasculaires indésirables graves, définis comme un décès d’origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal, un accident vasculaire cérébral non fatal ou une revascularisation coronarienne, tels que déterminés par une analyse du délai de survenue du premier événement. Les principaux critères d’évaluation secondaires, également évalués dans le cadre d’une analyse du délai de survenue du premier événement et testés dans un ordre hiérarchique, comprenaient un composite à trois éléments : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral non fatal ou infarctus du myocarde non fatal, infarctus du myocarde fatal ou non fatal, revascularisation coronarienne, accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal, décès d’origine cardiovasculaire et décès toutes causes confondues.
Effet sur le cholestérol LDL et la CRP ultrasensible
Les effets des programmes d’étude sur le cholestérol LDL et la CRP ultrasensible au fil du temps sont présentés dans la figure 2. Le taux moyen de cholestérol LDL après 6 mois de traitement par l’acide bémédoïque était de 107,0 mg par décilitre (2,77 mmol par litre) contre 136,0 mg par décilitre (3,52 mmol par litre) sous placebo, soit une différence de 29,2 mg par décilitre (0,76 mmol par litre) ; la différence observée en termes de pourcentage de réduction était de 21,1 points de pourcentage (intervalle de confiance de 95%). [CI], 20,3-21,9) en faveur de l’acide bempédoïque. Après six mois, la réduction du taux de cholestérol LDL, ajustée en fonction des données manquantes à l’aide d’un modèle de mélange de modèles, était de 20,3 points de pourcentage. La différence moyenne dans le temps de la réduction du taux de cholestérol LDL entre le groupe acide bempédoïque et le groupe placebo, sur la durée de l’étude, était de 22,0 mg par décilitre (0,57 mmol par litre) ; la différence dans les pourcentages de réduction était de 15,9 points de pourcentage en faveur de l’acide bempédoïque. Parmi les patients du groupe placebo, 15,6% ont reçu un traitement hypolipémiant supplémentaire, contre 9,4% des patients du groupe acide bempédoïque. Après six mois, la différence de pourcentage de variation du taux moyen de CRP ultrasensible était de -21,6 points de pourcentage (IC 95%, -23,7 à -19,6) en faveur de l’acide bempédoïque.
Incidence cumulée des événements cardiovasculaires
Un événement principal (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou revascularisation coronarienne) est survenu chez 819 patients (11,7%) dans le groupe acide bempédoïque et chez 927 patients (13,3%) dans le groupe placebo (hazard ratio, 0,87 ; IC 95%, 0,79-0,96 ; p=0,004). Le risque d’événements liés aux trois premiers critères secondaires clés était significativement plus faible dans le groupe acide bempédoïque que dans le groupe placebo. Le décès d’origine cardiovasculaire, l’accident vasculaire cérébral non fatal ou l’infarctus du myocarde non fatal (le premier critère d’évaluation secondaire important) sont survenus chez 575 patients (8,2%) dans le groupe acide bempédoïque et chez 663 patients (9,5%) dans le groupe placebo (hazard ratio, 0,85 ; IC 95%, 0,76-0,96 ; p=0,006). Un infarctus du myocarde fatal ou non fatal (le deuxième critère d’évaluation secondaire important) est survenu chez 261 patients (3,7%) dans le groupe acide bempédoïque et chez 334 patients (4,8%) dans le groupe placebo (hazard ratio, 0,77 ; IC 95%, 0,66-0,91 ; p=0,002). Une revascularisation coronaire (le troisième critère d’évaluation secondaire important) est survenue chez 435 patients (6,2%) dans le groupe acide bempédoïque et chez 529 patients (7,6%) dans le groupe placebo (hazard ratio, 0,81 ; IC 95%, 0,72-0,92 ; p=0,001). Les résultats des autres principaux critères secondaires (AVC fatal ou non, décès d’origine cardiovasculaire et décès toutes causes confondues) n’étaient pas significativement différents entre le groupe acide bempédoïque et le groupe placebo.
Événements indésirables et résultats de laboratoire relatifs à la sécurité
La fréquence globale des événements indésirables, des événements indésirables graves et des événements indésirables ayant entraîné l’arrêt du programme d’étude n’a pas été significativement différente entre le groupe acide bempédoïque et le groupe placebo. La fréquence des événements indésirables prédéfinis d’intérêt particulier rapportés par les investigateurs a été similaire dans les deux groupes de l’étude, à l’exception des augmentations du taux d’enzymes hépatiques (4,5% dans le groupe y acide bempédoïque contre 3,0% dans le groupe placebo) et des événements rénaux (11,5% dans le groupe y acide bempédoïque contre 8,6% dans le groupe placebo). Des myalgies ont été signalées chez 5,6% des patients du groupe acide bempédoïque et chez 6,8% des patients du groupe placebo. Une rhabdomyolyse a été détectée par les investigateurs chez huit patients (0,06%), dont deux (un dans chaque groupe d’étude) répondaient aux critères diagnostiques de la rhabdomyolyse. Des augmentations des taux d’aminotransférase hépatique de plus de trois fois la limite supérieure de la normale ont été plus fréquentes dans le groupe acide bempédo que dans le groupe placebo, et les variations moyennes des taux de créatinine et d’acide urique par rapport aux valeurs initiales étaient plus importantes dans le groupe acide bempédo. L’incidence de l’hyperuricémie était plus élevée dans le groupe acide bempédo que dans le groupe placebo (10,9% vs 5,6%), de même que l’incidence de la goutte (3,1% vs 2,1%) et de la cholélithiase (2,2% vs 1,2%).
Les avantages de l’acide bempédoïque sont désormais plus clairs
Les résultats convaincants de l’étude CLEAR-Outcomes vont et devraient accroître l’utilisation de l’acide bempédoïque chez les patients souffrant d’une maladie vasculaire athéroscléreuse établie et chez les patients à haut risque de maladie vasculaire qui ne peuvent ou ne veulent pas prendre de statines. Il est toutefois prématuré de considérer l’acide bempédonique comme une alternative aux statines. Compte tenu des preuves accablantes des bénéfices vasculaires des statines, les cliniciens devraient continuer à s’efforcer de les prescrire à la dose maximale tolérée pour les patients éligibles, y compris ceux qui ont cessé de prendre des statines en raison d’effets secondaires présumés. Bien que l’acide bempédoïque réduise également le taux de cholestérol LDL chez les patients prenant des statines, les bénéfices cliniques de l’acide bempédoïque en plus du traitement standard par statines sont inconnus [1].
Deux observations tirées de l’étude CLEAR-Outcomes nécessitent des recherches supplémentaires. Compte tenu de la pathobiologie de l’athérosclérose, l’indication d’un effet plus important de l’acide bempédonique dans la cohorte de prévention primaire que dans la cohorte de prévention secondaire est probablement due au hasard. Il est toutefois plausible que les patients bénéficient davantage d’une administration précoce d’acide bémédoïque au cours de l’évolution de la maladie athérosclérotique ou que les traitements concomitants diminuent les bénéfices de l’acide bémédoïque dans la cohorte de prévention secondaire. Comme le font remarquer les chercheurs, ce résultat pourrait être dû à un traitement concomitant efficace, à des périodes de traitement et d’observation trop courtes ou à l’absence réelle d’effet de l’acide bempédonique sur la mortalité. De nombreuses études individuelles sur les statines n’ont pas non plus montré d’effet du produit sur la mortalité ; ce n’est que la méta-analyse de plusieurs études cliniques qui a mis en évidence l’effet des statines sur la mortalité [1].
L’acide bempédoïque est désormais inclus dans la liste des alternatives aux statines fondées sur des preuves pour la prévention primaire et secondaire chez les patients à haut risque cardiovasculaire. Les avantages de l’acide bempédoïque sont maintenant plus clairs et il incombe aux cliniciens de traduire ces informations en une meilleure prévention primaire et secondaire pour davantage de patients à risque qui bénéficieront ainsi de moins d’événements cardiovasculaires [1].
Littérature :
- Alexander JH : Bénéfices de l’acide bempédoïque – Clearer Now. N Engl J Med 2023 ; doi : 10.1056/NEJMe2301490.
- Keaney JF, Jr : L’acide bempédoïque et la prévention des maladies cardiovasculaires. N Engl J Med 2023 ; doi : 10.1056/NEJMe2300793.
- Nissen SE, et al : Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med 2023 ; doi : 10.1056/NEJMoa2215024.
CARDIOVASC 2023 ; 22(2) : 22-24
