Le congrès de l’ASH s’est tenu l’année dernière à Orlando. Cette fois-ci, il s’agissait notamment de l’efficacité du rituximab chez les patients adultes atteints de leucémie lymphoïde aiguë (LLA) à précurseur B. Le rituximab a été utilisé pour traiter des patients atteints de LSA. Jusqu’à 50% des personnes atteintes expriment le CD20 et pourraient donc bénéficier de l’anticorps anti-CD20. La thérapie avec des cellules T modifiées reste également prometteuse. Il semble que ces derniers entraînent une réponse rapide et prolongée, même dans un collectif fortement prétraité où les autres options thérapeutiques ne sont guère plus efficaces. Enfin, les résultats de l’étude SWOG S0777, qui ont souligné les avantages de la trithérapie dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué, ont également été au centre des débats.
L’étude randomisée de phase III GRAALL-R 2005 a fait l’objet de nombreuses discussions. Les experts présents au congrès se sont accordés à dire que les résultats auront un impact immédiat sur la pratique clinique. Le rituximab, qui a obtenu de si bons résultats dans GRAALL-R 2005, est bien connu, a fait l’objet de nombreuses recherches et est bien établi sur le marché. Dans le cas des lymphomes non hodgkiniens (LNH) à cellules B, y compris les formes particulièrement agressives, il a entraîné des améliorations significatives dans le traitement. GRAALL-R 2005 s’adresse désormais à un nouveau groupe cible : Les adultes atteints de leucémie lymphoïde aiguë (LLA) précurseur B. Alors que la LAL précurseur B est une maladie relativement facile à traiter chez les enfants, les résultats restent mauvais chez les personnes âgées atteintes. Au moment du diagnostic, l’antigène CD20 est exprimé par 30 à 50 % des patients à l’âge adulte. Des études ont montré qu’il aggrave le pronostic, raison pour laquelle le rituximab, un anticorps anti-CD20, est depuis longtemps considéré comme une option thérapeutique potentielle dans cette population. GRAALL-R 2005 est la première étude randomisée sur le sujet.
L’étude a porté sur 209 patients atteints d’une LLC à précurseur B Ph-négatif récemment diagnostiquée et non traitée auparavant, avec une expression confirmée de CD20 (dans plus de 20% des blastes leucémiques). En complément de la chimiothérapie intensive (protocole GRAALL), le rituximab a été administré à 105 patients à la dose de 375 mg/m2 en 16 à 18 perfusions au total. Les deux bras de traitement étaient comparables avant le début du traitement. L’âge médian des participants était de 40 ans et une grande partie d’entre eux (67%) avaient une LAL à haut risque. Une allogreffe de cellules souches a été proposée aux patients ayant un donneur disponible et au moins un critère de haut risque conventionnel lors de la première phase de rémission complète.
Après un suivi de 30 mois, le rituximab a montré un taux de survie sans événement à 2 ans (critère d’évaluation principal) de 65% contre 52% sous chimiothérapie standard. Cela correspond à une réduction significative du risque de 34% (p=0,038). Comme le rituximab a surtout entraîné moins de récidives, mais pas de baisse de la mortalité sans récidive, la mortalité globale n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
Bénéfice également confirmé par l’analyse multivariée
Dans le groupe rituximab, un nombre significativement plus élevé de patients avaient reçu une greffe de cellules souches allogéniques au cours de la première phase de rémission. Cela pourrait-il avoir faussé le résultat final ? Il semble que non. En effet, si l’on exclut de l’évaluation les patients ayant subi une telle transplantation, on constate une réduction du risque à 2 ans encore plus importante que dans le bras contrôle, à savoir 41% (p=0,021) pour la survie sans événement, et cette fois-ci également une réduction significative de 45% pour la survie globale (p=0,018). L’analyse multivariée a confirmé l’avantage significatif du nouveau schéma thérapeutique, même en tenant compte du facteur “transplantation pendant la première phase de rémission”. Le rituximab a été globalement bien toléré, il n’y a pas eu plus d’effets secondaires graves liés à l’infection dans le bras étudié que dans le bras témoin.
En raison de ces résultats convaincants, les participants au congrès se sont accordés à dire que l’ajout du rituximab devrait devenir le nouveau standard dans cette indication. Cependant, le schéma de dosage optimal pour l’administration de l’anticorps fait encore l’objet de discussions, tout comme la sélection adéquate des patients et l’évaluation de la réponse.
Les cellules T modifiées toujours à la mode
Le principe de la thérapie cellulaire T modifiée consiste à prélever des cellules T chez le patient, à les doter de certains récepteurs antigéniques, puis à les administrer au malade par une nouvelle perfusion. L’ensemble du processus prend environ dix jours. Pour obtenir un effet thérapeutique contre la leucémie, on modifie concrètement les cellules T de deux manières :
- Ajout d’un récepteur qui cible l’antigène CD19. Le CD19 est présent sur la plupart des cellules leucémiques, ce qui en fait une cible optimale pour les lymphocytes T modifiés.
- Développement d’un mécanisme viral permettant aux cellules T modifiées de s’étendre et de proliférer après s’être arrimées aux cellules leucémiques. Cela permet de poursuivre la destruction de la néoplasie.
Lorsque les premières études sur cette nouvelle approche ont été publiées et présentées, entre autres, au congrès de l’ASH 2013, l’excitation était grande et l’espoir dans ce nouveau principe actif encore plus grand. Soudain, il était possible de cibler les cellules dégénérées et non plus d’agir sur l’ensemble du corps comme dans le cas des greffes de moelle osseuse.
Aujourd’hui, deux ans plus tard, les attentes vis-à-vis des thérapies à base de cellules T modifiées restent élevées : on parle de rémissions profondes continues et de réponses sans précédent, même dans le cas d’une maladie réfractaire et très agressive, et on évoque même une guérison. Après plusieurs petites études pilotes, des recherches plus importantes sont en cours pour apporter plus de clarté sur les bénéfices réels.
Les personnes déjà transplantées en bénéficient également
Entre-temps, les développeurs de cette technique proposent déjà de nouvelles applications : Une nouvelle étude a estimé que les cellules T modifiées avaient un potentiel non seulement en tant qu’alternative ou “pont” jusqu’à la transplantation de cellules souches, mais aussi chez les patients déjà transplantés et dont la maladie persiste. L’étude présentée à l’ASH 2015 a testé l’approche chez 20 transplantés présentant une malignité des cellules B CD19-positives. Ils ont reçu une seule perfusion de cellules T modifiées et – ce qui est également nouveau – aucune chimiothérapie concomitante (ce qui a permis d’utiliser des doses beaucoup plus élevées). Les cellules T initiales avaient été prélevées sur le donneur et non sur le patient lui-même. Elles ont été développées en huit jours en cellules T allogéniques anti-CD19 “chimeric antigen-receptor” (CAR) et injectées au malade (dose maximale de 107 cellules/kg).
- Quatre patients sur cinq atteints de LAL ont obtenu une rémission complète sans aucun signe de maladie résiduelle minimale (MRD). Deux d’entre eux ont récidivé plus tard, un est toujours en rémission après 18 mois et un a subi une deuxième greffe de cellules souches allogéniques pendant la phase de rémission.
- Un patient sur cinq atteint de leucémie lymphoïde chronique (LLC) a obtenu une rémission complète, un autre une rémission partielle. Les deux rémissions sont également observées après 36 resp. 18 mois. Un autre patient a présenté une maladie stable (“stable diase”) et deux une progression.
- Un patient sur cinq atteint de lymphome des cellules du manteau a obtenu une rémission complète, un autre une rémission partielle. La maladie des trois autres participants était stable. La rémission complète se poursuit toujours après 31 mois.
- Un patient sur cinq atteint d’un lymphome diffus à grandes cellules B a obtenu une rémission complète. La maladie de trois participants était stable, l’un d’entre eux a connu une progression.
- La réponse s’est manifestée très rapidement, dans les sept à dix jours suivant l’injection. Les patients présentant un niveau élevé de cellules CAR T ont répondu significativement plus souvent.
- Aucune réaction aiguë du greffon contre l’hôte n’a été observée. Plus d’un an après l’injection, alors que les cellules CAR T n’étaient déjà plus détectables dans l’organisme, un patient a développé une réaction chronique très légère du greffon contre l’hôte au niveau de l’œil. Les toxicités neurologiques ont été rares et légères (une aphasie légère). Cependant, les patients présentant une charge tumorale élevée ont parfois présenté des syndromes sévères (réversibles) de sécrétion de cytokines, avec fièvre, tachycardie et hypotension.
Conclusion positive
Dans l’ensemble, l’approche reste prometteuse : neuf des 20 patients atteints d’une maladie très avancée – normalement une population pour laquelle il n’existe pratiquement plus d’options thérapeutiques – ont obtenu une rémission complète ou partielle avec une seule perfusion et sans chimiothérapie ni réaction du greffon contre l’hôte.
Certes, des lymphocytes de donneurs sont déjà utilisés en cas de persistance de la maladie après la transplantation, mais sans être manipulés, ce qui s’accompagne d’une morbidité et d’une mortalité plus élevées et d’un risque accru de réaction du greffon contre l’hôte. Les effets positifs ne sont pas non plus comparables à ceux des lymphocytes modifiés.
De nombreuses autres présentations portant sur les cellules CAR T ont été faites lors du congrès. Par exemple, cette approche est désormais également étudiée dans le myélome multiple, où les cellules T ciblent l’antigène de maturation des cellules B (BCMA).
SWOG S0777 : la combinaison triple devrait devenir le nouveau standard
Enfin, les résultats d’une grande étude randomisée de phase III démontrent que la triple combinaison de bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone est plus efficace que le lénalidomide et la dexaméthasone seuls dans le myélome multiple non traité auparavant et devrait donc, selon les auteurs, devenir le futur standard de traitement.
L’analyse de survie présentée dans SWOG S0777 comprenait les données de 474 patients. Le traitement d’induction consistait soit en six cycles de la double combinaison, soit en huit cycles de la triple combinaison. Tous ont ensuite reçu la bithérapie en traitement d’entretien. Le régime de traitement est présenté dans le tableau 1.
- Le critère d’évaluation principal, la survie sans progression, était de 43 mois en médiane dans le groupe triple association et de 31 mois dans le groupe double association. Cela correspond à une réduction significative du risque de 26%.
- La survie globale a également été significativement améliorée avec la triple combinaison (réduction du risque de mortalité de 34%).
- Le profil de sécurité des deux régimes était similaire. Les effets indésirables hématologiques fréquents de grade 3 ou plus étaient les suivants : hémoglobine basse (combinaison de trois médicaments 13% vs. combinaison de deux médicaments 16%), leucopénie (14% vs. 16%), lymphopénie (23% vs. 18%), neutropénie (19% vs. 21%) et thrombocytopénie (18% vs. 14%). Comme prévu, les neuropathies de grade 3 ou plus étaient significativement plus fréquentes avec la triple association (24% vs 5%). Les autres effets secondaires non hématologiques de grade ≥3 comprenaient : fatigue (16% vs 14%), hyperglycémie (7% vs 11%), thrombose (8% vs 9%), hypocalcémie (9% vs 6%), faiblesse musculaire (7% vs 4%) et diarrhée (8% vs 2%).
Dans l’ensemble, les résultats sont clairement en faveur de la trithérapie. En outre, comme le bortézomib peut désormais être administré non seulement par voie intraveineuse comme dans SWOG S0777, mais aussi par voie sous-cutanée, et que le schéma posologique a donc été adapté, on peut s’attendre à une tolérance encore meilleure que dans SWOG S0777 (les neuropathies périphériques, notamment, sont moins fréquentes).
Source : Congrès ASH, 5-8 décembre 2015, Orlando
Littérature :
- Burger JA, et al : Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. NEJM 6 décembre 2015. DOI : 10.1056/NEJMoa1509388.
- San Miguel J, et al. : Pembrolizumab en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose pour le myélome multiple en rechute/réfractaire (RRMM) : Keynote-023. ASH 2015 ; Abstract 505.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2016 ; 4(1) : 42-44
