La paralysie visuelle supranucléaire progressive (PSP) est une maladie neurodégénérative chronique et progressive qui, comme la maladie d’Alzheimer, fait partie des “tauopathies”. Jusqu’à présent, il n’existe pas de traitement causal pour ces maladies. Les anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine Tau sont considérés comme une stratégie thérapeutique prometteuse. Une étude mondiale de phase II [1] sur l’anticorps monoclonal tilavonemab, publiée aujourd’hui dans Lancet Neurology, illustre les possibilités et les défis. “Nous avons pu montrer que l’anticorps est sûr et qu’il atteint la protéine Tau dans le système nerveux central”, a déclaré le professeur Günter Höglinger, responsable de l’étude.
Toutes les tauopathies ont en commun le dépôt d’une protéine pathologique (protéine tau) dans certaines régions du cerveau (agrégats ou fibrilles tau) ; la protéine tau est également généralement détectable dans le liquide céphalorachidien (LCR). Les tauopathies diffèrent parfois assez nettement en termes de mécanismes biochimiques et de symptômes cliniques, mais il existe également des recoupements. La clinique de la paralysie progressive du regard supranucléaire (PSP) ressemble en partie à celle de la maladie de Parkinson classique, c’est pourquoi on l’appelle aussi syndrome parkinsonien atypique. Il en résulte des troubles de la locomotion (appauvrissement des mouvements, instabilité de la marche) ou des fonctions mentales (troubles cognitifs). La PSP se caractérise également par une paralysie de la vision et des troubles de la parole et de la déglutition. Actuellement, le traitement de la PSP consiste uniquement à gérer les symptômes, mais grâce à la recherche sur les mécanismes génétiques, moléculaires et biochimiques complexes de la maladie, il existe désormais plusieurs approches thérapeutiques causales. Cependant, à ce jour, aucun médicament n’a fait la preuve de son efficacité clinique.
Aujourd’hui, une étude internationale de phase II a été publiée pour la première fois dans Lancet Neurology [1]. Elle a évalué le traitement par un anticorps monoclonal (tilavonemab) dirigé contre la protéine tau chez des patients atteints de PSP. Dans huit pays (Australie, Canada, France, Allemagne, Italie, Japon, Espagne, États-Unis), près de 500 participants ont été dépistés dans 66 cliniques, 378 ont été inclus de manière aléatoire dans l’étude et 120 ont pu être évalués conformément aux critères d’étude définis. La randomisation a été effectuée en double aveugle en trois groupes de taille égale. Les patients ont reçu par voie intraveineuse soit 2000 mg (n=126) ou 4000 mg (n=125) de tilavonemab, soit un placebo (n=126) aux jours 1, 15 et 29 ; puis tous les 28 jours pendant 52 semaines au total. Au début de l’étude, le score de symptômes PSPRS (“Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale”) des patients était similaire dans les trois groupes ; le changement du score PSPRS après 52 semaines était le critère principal de l’étude.
L’étude a été interrompue prématurément après 52 semaines (avec 120 évaluations) conformément aux “critères de futilité” prédéfinis (effet du traitement trop faible ou inexistant) ; au final, aucune différence de groupe significative n’a été observée entre le verum et le placebo pour le score PSPRS. La plupart des participants ont signalé au moins un événement indésirable pendant la durée de l’étude : 111 patients dans le groupe 2000 mg (88%) et dans le groupe 4000 mg (89%), mais aussi 108 sujets du groupe placebo (86%). Les chutes (événement typique des PSP) étaient les plus fréquentes (42 dans le groupe 2000 mg, 54 dans le groupe 4000 mg et 49 dans le groupe placebo). Les effets secondaires associés à la substance étaient similaires dans les groupes de traitement. Neuf patients sont décédés dans le groupe 2000 mg et dans le groupe 4000 mg, et huit dans le groupe placebo – les décès n’étaient pas liés à la médication étudiée.
Dans les deux groupes de tilavonemab, la concentration de la protéine tau libre dans le liquide céphalorachidien a diminué de manière significative par rapport au traitement par placebo (-38% avec 2000 mg et -46,3% avec 4000 mg). “Bien qu’aucun effet thérapeutique clinique n’ait été démontré sur la durée de l’étude de 52 semaines, une efficacité biologique a été observée ; c’est-à-dire que l’anticorps a manifestement atteint sa cible moléculaire”, explique le professeur Günter Höglinger, directeur de la clinique de neurologie de la Faculté de médecine de Hanovre, premier président de la Société allemande de la maladie de Parkinson et des troubles du mouvement (DPG) et auteur de l’étude.
Les experts discutent de plusieurs raisons pour expliquer le manque d’efficacité clinique du tilavonemab dans cette étude. L’anticorps a d’abord été étudié dans le modèle de souris tauopathie, il est possible qu’il n’atteigne pas le cerveau humain en quantité suffisante pour empêcher suffisamment la transmission de la protéine tau extracellulaire entre les neurones. Il est possible que l’attaque de l’anticorps dans la PSP doive cibler des structures moléculaires (épitopes) des fibrilles Tau différentes de celles du tilavonemab, qui se lie à l’extrémité N-terminale de la protéine Tau. “Quoi qu’il en soit, l’approche thérapeutique immunologique ne doit pas être considérée comme un échec malgré le manque d’efficacité clinique”, constate le professeur Höglinger. “Les patients PSP de l’étude étaient peut-être à des stades trop avancés de la maladie, la durée du traitement était peut-être trop courte, la réduction de tau peut-être trop faible pour obtenir des effets thérapeutiques cliniquement significatifs ; un effet clinique pourrait peut-être être obtenu en commençant le traitement plus tôt et en le prolongeant avec une dose plus élevée et un épitope plus approprié”. En résumé, cela a permis de tirer des enseignements importants pour la recherche future. De plus, le profil de sécurité a été confirmé.
D’autres études sur le tilavonemab sont déjà en cours avec des patients aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer. Dans le cas de la PSP, l’anticorps bepranemab, qui se lie à la partie centrale de la molécule de la protéine tau, est actuellement testé dans le cadre d’une étude de phase I. Le bepranemab est un anticorps qui se lie à la partie centrale de la molécule de la protéine tau. Le professeur Höglinger conclut en soulignant que la “cible tau” reste pertinente et attrayante pour le développement de thérapies pour la PSP et d’autres tauopathies ; par exemple, un essai avec un oligonucléotide antisens tau vient de commencer en Allemagne pour la PSP.
[1] Höglinger GU, Litvan I, Mendonca N et al. Sécurité et efficacité du tilavonemab dans la paralysie supranucléaire progressive : un essai de phase 2, randomisé, contrôlé par placebo, multicentrique. Lancet Neurol 2021 ; DOI : https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30489-0Publication originale :
