De nombreuses nouvelles classes de médicaments sont actuellement en cours de développement et l’objectif d’un traitement individualisé des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin avec peu d’effets secondaires se rapproche. Les biomarqueurs jouent ici un rôle important et peuvent donner des indications sur le traitement le mieux adapté à chaque patient. Le professeur Raja Atreya, de l’hôpital universitaire d’Erlangen, a parlé de quelques nouvelles formes de traitement.
De nombreuses nouvelles classes de médicaments sont actuellement en cours de développement et l’objectif d’un traitement individualisé des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, avec peu d’effets secondaires, se rapproche. Les biomarqueurs joueront probablement un rôle important à l’avenir dans le choix du traitement le plus adapté à chaque individu. Le professeur Raja Atreya, de l’hôpital universitaire d’Erlangen, en Allemagne, a parlé de quelques nouvelles formes de traitement.
Depuis cette année, les patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère peuvent être traités en Suisse avec l’ustekinumab, un anticorps monoclonal anti-IL-12/23. Ceci à condition que la réponse aux traitements conventionnels ou à un traitement biologique anti-TNF ait été auparavant insuffisante ou perdue, ou qu’il existe des contre-indications à ces traitements ou qu’une intolérance ait été constatée. Dans l’étude UNITI-2, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, les patients ont reçu une dose unique d’ustékinumab par voie intraveineuse après l’échec des traitements conventionnels (immunosuppresseurs, glucocorticoïdes) [1]. A la semaine 8, 40,2% étaient en rémission clinique (score de l’indice d’activité de la maladie de Crohn [CDAI] inférieur à 150). Dans l’étude UNITI-1 portant sur des patients ayant présenté une non-réponse primaire ou secondaire aux anti-TNF biologiques, moins de patients (20,9%) étaient en rémission à la semaine 8 [1]. Une efficacité clinique accrue chez les patients naïfs d’anti-TNF peut être constatée non seulement avec l’ustékinumab, mais aussi avec toutes les substances thérapeutiques, a déclaré l’orateur.
Thérapies ciblant sélectivement l’IL-23
Les cytokines pro-inflammatoires IL-12 et Il-23 sont des hétérodimères dont une sous-unité (p40) est présente dans les deux interleukines et est bloquée par l’ustékinumab. Le risankizumab, un agent biologique anti-IL-23 sélectif, bloque p19, l’autre sous-unité de l’IL-23. Une étude d’induction contrôlée contre placebo (phase 2), menée avec le risankizumab dans la maladie de Crohn, a été menée avec une majorité (93%) de patients ayant déjà été traités par des anticorps anti-TNF (la plupart du temps en échec thérapeutique) [2]. À la semaine 12, 600 mg de risankizumab (par voie intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8) ont permis d’obtenir une rémission clinique chez 37% des patients, pour la plupart réfractaires (contre 15% avec un placebo) [2]. Un autre inhibiteur sélectif de l’IL-23 (MEDI2070) a permis d’obtenir une rémission clinique à la semaine 8 chez des patients réfractaires aux anti-TNF atteints de la maladie de Crohn dans 27% des cas (contre 15% pour le placebo), a déclaré l’orateur. Alors que l’efficacité clinique des inhibiteurs de l’IL-23 a pu être établie chez les patients réfractaires aux anti-TNF, dont le traitement est habituellement difficile, aucune donnée n’est encore disponible sur le traitement anti-IL-23 chez les patients naïfs d’anti-TNF. Il est possible que les agents biologiques anti-IL-23 soient encore plus efficaces chez ce groupe de patients.
Inhibiteurs de petites molécules à usage oral
La liaison des cytokines à leurs récepteurs entraîne l’activation intracellulaire des kinases Janus (JAK1, 2, 3 et TYK2) avec phosphorylation de facteurs de transcription qui activent des gènes cibles dans le noyau cellulaire. Une approche thérapeutique intéressante consiste à inhiber cette activation du gène cible à l’aide d’inhibiteurs JAK (agents non antigéniques de petite molécule, administrés par voie orale). Les inhibiteurs JAK peuvent moduler simultanément les voies de signalisation de plusieurs cytokines pro-inflammatoires. Actuellement, le tofacitinib, un inhibiteur de JAK1/3, est le plus avancé. Dans trois études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo, le tofacitinib s’est révélé être un traitement d’induction et d’entretien efficace chez les patients atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère [3]. Mais dans la maladie de Crohn, le tofacitinib n’était pas efficace. Il en va autrement du filgotinib, un inhibiteur sélectif de JAK1, qui s’est révélé très efficace dans la maladie de Crohn. A la semaine 10, une rémission a été obtenue chez 47% des patients (23% avec un placebo) [4]. Il a ajouté qu’il existait également des données montrant une très bonne efficacité du filgotinib non seulement chez les patients naïfs d’anti-TNF, mais aussi chez les patients réfractaires aux anti-TNF.
Inhiber le homing des lymphocytes T pathogènes
La migration en plusieurs étapes des leucocytes hors de la circulation sanguine et dans les tissus intestinaux joue un rôle important dans la réponse inflammatoire dans l’intestin. Le processus de homing peut être inhibé en agissant sur les intégrines (par exemple avec le vedolizumab, l’étrolizumab), les chimiokines et les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. Le vedolizumab se lie à l’intégrine α4β7 sur les lymphocytes T et inhibe sélectivement l’adhésion des lymphocytes pathogènes à la molécule d’adhésion MAdCAM1 dans l’intestin. Ce mécanisme d’action représente un moyen très efficace d’influencer la réponse inflammatoire, a déclaré le conférencier. Le traitement par vedolizumab est utilisé dans les cas de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (colite ulcéreuse et maladie de Crohn) modérément à fortement active, lorsque les patients n’ont pas ou plus répondu suffisamment à un traitement standard ou à un agent biologique anti-TNF. D’autres traitements sont actuellement testés, qui s’appuient sur le mécanisme d’action très efficace des anti-intégrines et ciblent le processus de homing des cellules T (par exemple, l’anticorps anti-intégrine β7 étrolizumab et l’anticorps anti-MAdCAM1 PF-00547659).
Succès du traitement de la fistule avec des cellules souches mésenchymateuses
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les fistules périanales représentent un défi thérapeutique difficile à relever dans la pratique. Lorsque les fistules sont réfractaires aux méthodes de traitement traditionnelles, le traitement innovant par cellules souches mésenchymateuses peut être utile. Dans une grande étude randomisée et contrôlée par placebo, un traitement unique par injection intralésionnelle d’un total de 120 millions de cellules souches mésenchymateuses allogéniques issues de tissus adipeux a permis d’obtenir une rémission après 24 semaines chez plus de la moitié des patients (51,5%) (fermeture de toutes les ouvertures externes de la fistule et absence d’abcès de plus de 2 cm de diamètre) [5]. Dans cette étude, les orifices internes de la fistule ont d’abord été fermés chirurgicalement, puis 60 millions de cellules souches ont été injectées dans les tissus entourant les orifices internes fermés de la fistule et 60 millions de cellules souches ont été injectées le long des trajets de la fistule.
Source : présentation “New drugs” au symposium “IBD : What’s new in 2017 ?”, 25e UEGweek, Barcelone, 1er novembre 2017.
Littérature :
- Feagan BG, et al : Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2016 ; 375 : 1946-1960.
- Feagan BG, et al. : Traitement d’induction par risankizumab, inhibiteur sélectif de l’interleukine 23, chez des patients atteints de
- moderate-to-severe Crohn’s disease : a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2017 ; 389 : 1699-1709.
- Sandborn WJ, et al : Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017 ; 376 : 1723-1736.
- Vermeire S, et al : Rémission clinique chez des patients atteints d’une maladie de Crohn modérée à sévère traités par filgotinib (l’étude FITZROY). Lancet 2017 ; 389 : 266-275.
- Panés J, et al : Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease : a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet 2016 ; 388 : 1281-1290.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2017 ; 12(12) : 35-36
