L’option de la TEP séquentielle ouvre de nouvelles possibilités dans le traitement du lymphome hodgkinien. Le traitement standard actuel chez les patients à faible risque consiste en deux cycles d’ABVD et 20 Gy de radiothérapie. La thérapie primaire guidée par TEP et sans radiothérapie est également testée. Les régimes thérapeutiques guidés par la TEP s’établissent également de plus en plus chez les patients présentant un risque intermédiaire ou une maladie avancée. L’espoir d’améliorer les taux de survie repose également sur de nouvelles substances telles que le brentuximab vedotin ou le nivolumab.
En raison de l’unicité de sa biologie et de sa survenue, le lymphome hodgkinien reste l’entité lymphomateuse la mieux caractérisée. Selon le groupe de travail “Global Burden of Cancer”, l’incidence a diminué entre 1990 et 2013. Au cours de la même période, l’incidence des lymphomes non hodgkiniens a considérablement augmenté. Le présent article se concentre sur les options thérapeutiques du lymphome hodgkinien.
Réduction de l’intensité du traitement grâce au PET
Jusqu’à récemment, l’abondance des études se concentrait sur la maximisation de l’indice thérapeutique d’un traitement initial. L’objectif principal était d’obtenir les taux les plus élevés possibles d’absence de maladie et de survie globale. L’option de tomographie par ordinateur (TEP) séquentielle ouvre de nouvelles possibilités. Les résultats de la TEP n’ont pas seulement une valeur pronostique, mais aussi, de plus en plus, une valeur prédictive. La TEP intérimaire permet potentiellement de réduire la dose totale de cytostatiques et de supprimer partiellement la radiothérapie. Ce qui est tout à fait nouveau, c’est que cela se fait en partie en acceptant une moindre efficacité du traitement initial. En cas d’échec du traitement initial, on mise sur l’effet d’une thérapie de sauvetage intensive.
Quel est l’avis des patients ? Une collègue concernée il y a 50 ans écrit : “Je pense que la plupart des gens choisiront une plus grande certitude de guérison plutôt que l’incertitude des effets futurs. S’ils vivent assez longtemps pour avoir des séquelles, cela peut encore sembler être le bon choix” [1]. Cette affirmation correspond-elle à la réalité d’aujourd’hui ? Pas tout à fait : de plus en plus de patients atteints de tumeurs germinales à un stade précoce optent aujourd’hui pour une approche “wait and watch”. Ces patients acceptent de prendre un risque et, dans le pire des cas, de suivre une chimiothérapie plus intensive. Le médecin et le patient doivent être absolument convaincus que la survie globale est identique pour les deux stratégies thérapeutiques.
La discussion suivante sur les options thérapeutiques dans le lymphome hodgkinien classique est consacrée à trois groupes de patients : Les patients à faible risque, les patients à risque intermédiaire et les patients à un stade avancé de la maladie. Le traitement du lymphome hodgkinien non classique à prédominance de lymphocytes CD20 positifs s’inspire, surtout pour les stades avancés, du traitement du lymphome hodgkinien classique. Les 10 à 20 nouveaux patients qui reçoivent ce diagnostic chaque année en Suisse devraient être présentés lors de conférences régionales sur les tumeurs.
Lymphome hodgkinien à faible risque
Pour la stadification du lymphome hodgkinien, le système Ann-Arbor révisé en 2014 exige un TEP, mais pas d’examen de la moelle osseuse [2]. Selon les directives du groupe d’étude allemand sur la maladie de Hodgkin (GHSG) utilisées en Suisse, les stades bas doivent avoir une faible vitesse de sédimentation, pas de bulk (voir la définition dans la section sur le risque intermédiaire), au maximum deux stations de ganglions lymphatiques et pas de lésions extranodales (E). Le traitement standard actuel a été établi dans l’étude HD10 [3]. Avec deux cycles d’ABVD et 20 Gy de radiothérapie, plus de 90% des patients sont indemnes de la maladie et plus de 95% survivent après une période d’observation de cinq ans. La toxicité à long terme de ce régime n’est pas encore connue. Dans les études pédiatriques, 20 Gy présentent également une toxicité.
Le traitement primaire sans radiothérapie, avec des doses de chimiothérapie généralement plus élevées, est testé depuis longtemps. L’examen PET semble apporter une percée dans ce domaine. L’étude H10 de l’EORTC/Lysa et l’étude RAPID des Britanniques [4] présentent le même tableau. Si un TEP est négatif après quelques cycles d’ABVD, la radiothérapie peut être omise. Dans l’étude RAPID, la survie sans progression à trois ans était de 95% dans le groupe radiothérapie et de 92% dans le groupe chimiothérapie seule. L’étude H10 avait été arrêtée prématurément après un an d’observation en raison d’une différence de PFS de 97,3% vs 94,7%. Cependant, les deux études n’ont montré absolument aucune différence en termes de survie. Dans l’étude RAPID, 25% des patients étaient TEP positifs. Ils ont reçu une radiothérapie locale et 88% d’entre eux n’étaient plus malades après cinq ans.
Faut-il aujourd’hui proposer aux patients ce traitement guidé par la TEP pour le lymphome hodgkinien à faible risque ? Le temps d’observation n’est-il pas beaucoup trop court ? Combien de cycles de chimiothérapie sont nécessaires ? Quatre, comme le suggèrent le groupe de Vancouver ou le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ? Trois comme dans l’étude RAPID ? Deux comme dans l’étude HD16 (Fig. 1) du German Hodgkin Study Group (GHSG) qui vient de s’achever ? HD16 a inclus plus de 1000 patients et n’a pas été arrêté prématurément. Le concept des deux cycles ne peut donc pas être trop éloigné de l’objectif. Le fait est qu’actuellement, en Amérique du Nord, seule la moitié des patients hodgkiniens à faible risque reçoit une radiothérapie !
Que signifie TEP positif dans le TEP intérimaire ?
L’évaluation d’un TEP intérimaire doit se faire selon l’échelle de 5 points du score de Deauville. Les scores 1 et 2 sont généralement considérés comme une rémission complète. Dans le cas de la maladie de Hodgkin, cela est indépendant de la rémission morphologique, selon Barrington [5]. Les scores de Deauville de 4 et 5 sont considérés comme une rémission insuffisante. Toute nouvelle lésion est considérée comme une progression jusqu’à preuve du contraire. Des rebiopsies sont souvent nécessaires. Un score de 3 est traité différemment. Dans les études RAPID et H10, un score de 3 était considéré comme TEP positif, tandis que dans l’étude RATHL mentionnée plus tard, les patients avec un Deauville 3 étaient considérés comme TEP négatif.
Lymphome hodgkinien à risque intermédiaire
La définition d’un risque intermédiaire varie légèrement. En principe, il s’agit de patients présentant une maladie locorégionale avancée, mais qui reste limitée à un côté du diaphragme. Un bulk est fréquent et, selon les critères révisés d’Ann Arbor, il est estimé à >10 cm ou supérieur à un tiers du diamètre transthoracique. Une radiographie conventionnelle du thorax n’est plus exigée pour cela. Ces critères s’opposent à la définition d’un bulk dans l’étude HD17 du SAKK/GHSG (Fig. 2). Un bulk y est défini par >5 cm au scanner, un bulk médiastinal par plus d’un tiers du diamètre du thorax mesuré sur une radiographie thoracique conventionnelle.
L’étude HD17 est menée sur des patients de stade intermédiaire (stade AA I, II avec bulk, abaissement élevé, atteinte extranodale, trois stations de ganglions lymphatiques ou plus). On teste si la radiothérapie peut être supprimée en cas de TEP négative et si le champ d’irradiation peut être réduit chez les patients TEP positifs. Le traitement de base utilisé est le schéma 2+2 (2 ABVD+2 escBEACOPP) selon l’étude HD14 du GHSG. L’utilisation du régime escBEACOPP dans ce cadre est controversée. Toutefois, la fertilité et les tumeurs secondaires devraient constituer un problème moindre par rapport à six cycles. Dans l’étude H10 de l’EORTC, un TEP a été planifié après deux cycles d’ABVD chez les patients à un stade intermédiaire – 40% avec un bulbe médiastinal. Les patients TEP négatifs ont reçu quatre cycles supplémentaires d’ABVD, les patients TEP positifs deux cycles d’escBEACOPP et une radiothérapie. L’étude a été interrompue prématurément sur la base de critères prédéfinis. Il faudra attendre 2016/17 pour obtenir des résultats solides.
Lymphome de Hodgkin avancé
AA Les stades III et IV sont généralement considérés comme avancés. Le GHSG inclut ici également les stades IIB avec un médiastin de grande taille ou des lésions E. La controverse ABVD/escBEACOPP a déjà été largement débattue par ailleurs. Toutes les études randomisées ont montré une amélioration significative de la survie sans maladie, et l’étude HD15 a probablement obtenu les meilleurs résultats thérapeutiques jamais publiés à ce jour dans le lymphome hodgkinien avancé [6]. Cependant, la preuve de l’avantage de survie de l’escBEACOPP par rapport à l’ABVD n’a été démontrée qu’indirectement dans l’étude HD9 ou dans un modèle mathématique dans une analyse Cochrane.
Avec le PET séquentiel, cette discussion devient de plus en plus obsolète. Les premiers résultats de l’étude HD15 ont établi la radiothérapie guidée par TEP avec un examen TEP à la fin de la chimiothérapie. Au total, seuls 10% des patients ont encore été irradiés. Les résultats de l’étude britannique RATHL ont été présentés lors du 13e congrès de l’ICML à Lugano en 2015. Pour la première fois, des données TEP intérimaires significatives d’une grande étude de phase III sont disponibles. Une TEP négative après deux cycles d’ABVD permet de supprimer la bléomycine pour les quatre cycles suivants avec une réduction significative de la toxicité de la bléomycine. On peut discuter de la question de savoir si une survie sans maladie de 84% à trois ans en cas de TEP négative constitue un bon point de référence. Même en cas de TEP négative, près d’un patient sur six a donc dû subir une seconde thérapie. Dans l’étude HD15 non guidée par la TEP BEACOPP, seul un patient sur dix avait reçu un deuxième traitement après cinq ans de suivi. Plusieurs groupes de travail étudient l’escalade thérapeutique d’ABVD vers escBEACOPP chez les patients présentant une TEP intérimaire positive. Ces données ne sont pas encore mûres.
En ce qui concerne le traitement du lymphome de Hodgkin avancé, nous sommes actuellement confrontés à un dilemme en Suisse. HD18 est fermé. La nouvelle étude sur la maladie de Hodgkin (HD21) avec implémentation du brentuximab vedotin se fait attendre jusqu’en 2016. Le concept de Viviani, qui consiste à appliquer de manière générale un traitement basé sur les ABVD et à traiter si possible tous les “échecs” par un traitement de salvation à haute dose, est séduisant [7]. Cela signifierait qu’au moins 20% des patients devraient recevoir une chimiothérapie à haute dose dans les cinq ans suivant le diagnostic. En réalité, dans ces cas, un tiers des patients choisissent de ne pas recevoir de chimiothérapie à haute dose et le fait est que la chimiothérapie à haute dose n’est curative que dans la moitié des cas. Beaucoup d’espoir réside dans de nouvelles substances comme le brentuximab vedotin, le nivolumab, etc. Il faut encore faire preuve de beaucoup de patience.
Conclusion
En résumé, tout porte à croire qu’environ 80% des patients atteints de la maladie de Hodgkin doivent s’accommoder d’une toxicité nettement moindre par rapport aux normes actuelles dans le cadre d’un traitement généralement basé sur l’ABVD et guidé par la TEP. Les 20% restants auront besoin de thérapies plus intensives. Les patients et les cliniciens n’accepteront une telle approche que si le taux de survie est maintenu au maximum.
Littérature :
- Bishop G : PET-Directed Therapy for Hodgkin’s Lymphoma (correspondence). New Engl J Med 2015 ; 373 : 392.
- Cheson BD, et al : Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma : The Lugano Classification. J Clin Oncol 2014 ; 32 : 3059-3067.
- Engert A, et al : Réduction de l’intensité du traitement chez les patients atteints de lymphome hodgkinien au stade précoce. N Engl J Med 2010 ; 363 : 640-652.
- Radford J, et al : Résultats d’un essai de thérapie TEP dirigée pour le lymphome hodgkinien précoce. N Engl J Med 2015 ; 372 : 1598-1607.
- Barrington SF, et al : Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma : Consensus of the international conference on malignant lymphomas imaging working group. J Clin Oncol 2014 ; 32 : 3048-3058.
- Engert A, et al : Chimiothérapie à intensité réduite et radiothérapie guidée par TEP chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin en phase avancée (HD15 trial) : un essai randomisé, en ouvert, phase 3 non-inférieur.Lancet 2012 ; 379 : 1791-1799.
- Viviani S, et al : ABVD versus BEACOPP pour le lymphome de Hodgkin quand un sauvetage à haute dose est prévu. Engl J Med 2011 ; 365 : 203-212.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015 ; 14(5) : 18-21
