Pas seulement une maladie à médiation cellulaire T ?

Des études immunopathologiques ont montré que les réactions aux médicaments, en particulier l’AGEP, n’impliquent pas seulement les cellules T, mais aussi les cytokines IL36 et d’autres médiateurs. Ces connaissances sont pertinentes pour le développement de stratégies de prévention et de traitements ciblés de l’AGEP.

La pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) se caractérise par de nombreuses pustules sur une peau érythémateuse, accompagnées de fièvre et de neutrophilie dans le sang. On pense que le mécanisme pathologique d’un AGEP est que le médicament se lie à une protéine sous forme d’haptène et qu’il est présenté aux cellules présentatrices d’antigènes après avoir été absorbé et traité par les molécules du CMH. Les complexes haptène-protéine sont reconnus par des récepteurs spécifiques des cellules T, ce qui entraîne l’activation des cellules immunitaires et leur migration dans la peau. Les études précédentes se sont concentrées sur l’implication de cellules T spécifiques, mais la physiopathologie exacte de l’AGEP et les mécanismes de l’inflammation des neutrophiles n’ont pas encore été complètement élucidés.

IL-36γ surexprimée chez les patients AGEP

Dans le cadre de l’assemblée annuelle de la SSDV de cette année, le Dr. sc. nat. Barbara Meier-Schiesser de la clinique dermatologique de l’hôpital universitaire de Zurich [1] sur un projet d’étude récent qui démontre que l’interleukine36 (IL36) joue un rôle important dans la pathogenèse de l’AGEP. Il entraîne une sécrétion accrue de  IL8, ce qui provoque le recrutement de neutrophiles et la formation de pustules. Dans le cadre de l’étude présentée, un grand Gene Expression Array et un séquençage de l’ARN ont d’abord été réalisés. Ici, des différences claires ont été observées entre le profil d’expression génique de la peau lésionnelle dans l’AGEP, l’exanthème maculopapuleux et la peau normale. L’AGEP  a notamment montré une régulation élevée des gènes du système immunitaire inné et moins des gènes du système immunitaire adaptatif. Ces données ont pu être confirmées par des analyses sérologiques.  L’analyse d’échantillons de sang de patients atteints d’AGEP a révélé que les IL6, IL8 et IL36, en particulier, présentaient des niveaux nettement plus élevés que ceux du groupe témoin.

Polymorphismes génétiques identifiés

Par la suite, la procédure de test in vitro ELISpot a été réalisée. Tous les sujets avaient des antécédents d’AGEP remontant à au moins six semaines. Des cellules immunitaires, appelées PBMC (peripheral blood mononuclear cells), ont été isolées à partir d’échantillons de sang des participants à l’étude et traitées avec le médicament déclencheur. Diverses cytokines ont ensuite été mesurées. Il s’est avéré que IL36-γ et IL1-β, augmentaient déjà après quelques heures. “Nous avons ensuite voulu explorer quelles cellules du pool PBMC étaient les moteurs de l’inflammation et avons donc divisé les cellules en monocytes CD14 positifs et en cellules T CD3 positives”, explique l’intervenante. Au départ, ils pensaient qu’il ne devrait pas y avoir de réaction, car les deux types de cellules sont nécessaires, explique le Dr Meier-Schiesser. Or, il s’est avéré que les monocytes seuls présentaient une très forte sécrétion de cytokines. En outre, ils ont découvert par hasard que le contrôle positif LPS (agoniste du récepteur Toll-like 4) entraînait une très forte sécrétion d’IL36 et d’IL1-β, et ce de manière beaucoup plus importante dans le groupe AGEP que dans le groupe témoin. “C’est pourquoi nous nous sommes demandé s’il n’y avait peut-être pas quelque chose d’incorrect dans la voie de signalisation du récepteur Toll-like et du NF-kappa-b”. Sur cette base, les chercheurs ont cherché à savoir si une régulation à la hausse des gènes était mesurable, ce qui n’a pas été détecté dans la peau ni dans le sérum. Alexander Navarini, médecin-chef en dermatologie à l’Hôpital universitaire de Bâle [3], une grande base de données de patients AGEP a été analysée afin de déterminer les gènes impliqués dans cette voie de signalisation. Meier Schiesser a découvert deux polymorphismes dans le gène du récepteur Toll-like 4 qui étaient significativement plus fréquents chez les personnes atteintes de l’AGEP par rapport à la population normale (20% vs. <5%). Comme on sait que tout polymorphisme génétique n’a pas de signification, des expériences fonctionnelles ont également été menées. L’une d’entre elles consistait à bloquer le récepteur Toll-like 4 et d’autres protéines adaptatrices à l’aide d’anticorps et d’inhibiteurs et à traiter avec le médicament. En effet, cela a permis de bloquer la réaction immunitaire.

Implications possibles de ces résultats de recherche pour un futur traitement ciblé des patients AGEP : Une nouvelle stratégie thérapeutique pourrait consister à renoncer à la délivrance de certains médicaments dans une population à risque sur la base d’une mesure des polymorphismes, a déclaré l’intervenante. De plus, en cas d’évolution grave, des médicaments ciblés avec un début d’action rapide et une demi-vie courte pourraient être utilisés comme option thérapeutique alternative. L’utilisation de médicaments biologiques, dont l’effet est retardé, est plutôt inappropriée dans le cas de l’AGEP. Actuellement, les stéroïdes sont toujours le traitement standard dans la pratique clinique.

Source : SGDV 2020

Littérature :

1. Meier-Schiesser B, et al : Culprit Drugs Induce Specific IL-36 Overexpression in Acute Generalized Exanthematous Pustulosis. J Invest Dermatol 2019 ; 139(4) : 848-858.
2. Meier-Schiesser B : Communications libres : Pustulose exanthématique aiguë généralisée – pas seulement une maladie à cellules T ? SGDV 2020, livestream, 18.09.2020.
3. Hôpital universitaire de Bâle, Prof. Dr med. Alexander Navarini, www.unispital-basel.ch

DERMATOLOGIE PRAXIS 2020 ; 30(6) : 53 (publié le 8.12.20, ahead of print)