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  • Maladie de Parkinson

Physiopathologie, classification et stratégies de traitement efficaces

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  • 5 minutes de lecture

La maladie de Parkinson est définie cliniquement par les principaux symptômes moteurs qui résultent de la dégénérescence nigrostriatale. Cependant, il est désormais admis que la maladie est généralement constituée de plusieurs pathologies. Quelles sont les nouvelles connaissances sur la physiopathologie et comment la maladie de Parkinson peut-elle être traitée efficacement à l’heure actuelle ?

La prévalence de la maladie de Parkinson a augmenté rapidement au cours de la dernière décennie, en lien avec le vieillissement de la population. Des études histopathologiques ont mis en évidence une perte neuronale progressive. Chez la plupart des patients, on observe une accumulation progressive d’inclusions intraneuronales protéinées
(corpuscules de Lewy [LB] et neurites de Lewy [LN]) dans les structures sous-corticales et corticales. Le principal composant des LB et LN est une forme agrégée d’α-synucléine, une protéine impliquée dans la régulation de la fusion vésiculaire synaptique avec la membrane plasmique. Les monomères d’α-synucléine anormalement mal repliés s’agrègent en oligomères puis en fibrilles. Ces dernières sont considérées comme des espèces toxiques qui non seulement provoquent des lésions neuronales directes, mais se propagent également comme des prions entre les neurones. Les causes et les mécanismes qui conduisent au mauvais repliement et à l’agrégation de l’α-synucléine sont actuellement inconnus.

Selon la classification des stades de Braak, le dépôt de LB suit une séquence prévisible qui progresse selon un schéma stéréotypé commençant caudalement à partir du tronc cérébral inférieur et se déplaçant rostralement en impliquant la substantia nigra au stade 3 de Braak. Alternativement, la pathologie peut se développer dans le bulbe olfactif. Cependant, les stades 1 et 2 de Braak-PD apparaissent avant que la pathologie des corps de Lewy ne soit observée dans la substantia nigra – et à ces stades, il y a déjà une densité neuronale réduite de neurones positifs à la tyrosine hydroxylase (TH) et un pourcentage plus élevé de neurones chargés de mélanine immunonégatifs à la TH. Cela suggère que la neurodégénérescence et le dysfonctionnement neuronal précèdent la pathologie de Lewy α-syn-positive dans la substantia nigra.

La diversité des symptômes et ses fondements

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ressentent une combinaison de symptômes moteurs et non moteurs (NMS) qui peuvent varier d’un patient à l’autre. Les symptômes moteurs classiques comprennent le tremblement de repos, le ralentissement des mouvements (bradykinésie) et l’augmentation du tonus musculaire (rigidité). Les patients présentant un phénotype à dominante tremblante, caractérisé par un tremblement de repos dominant ou asymétrique isolé, sont considérés comme ayant un meilleur pronostic que le groupe plus rare de patients présentant des troubles de l’équilibre et de la marche. Les symptômes non moteurs, y compris par exemple le dysfonctionnement autonome, l’hyposmie et les troubles de l’humeur, peuvent survenir à n’importe quel stade de la maladie. Une étude a révélé que 90,3% des patients avaient connu des NMS avant le diagnostic de la maladie de Parkinson. L’hyposmie et le trouble isolé du comportement du sommeil paradoxal (iRBD), en particulier, sont considérés comme de puissants facteurs de risque pour la maladie de Parkinson. Chez de nombreux patients présentant ces deux symptômes, une pathologie de l’α-synucléine est déjà présente.

En outre, on suppose qu’il existe une agrégation de tau dans la substantia nigra, surtout en cas de troubles de la marche. Dans certaines études, 50% des cerveaux de patients atteints de la maladie de Parkinson présentaient des inclusions de tau. La tau est une protéine normalement présente qui subit d’importantes modifications post-traductionnelles telles que l’hyperphosphorylation, le raccourcissement et la déglycosylation. Il en résulte des isoformes de protéines insolubles, mal repliées et agrégées. Une perturbation du réseau de microtubules et une altération du transport axonal peuvent en résulter, ce qui conduit finalement à une dégénérescence synaptique et neuronale. Au départ, la maladie de Parkinson n’était pas considérée comme une tauopathie typique. Cependant, plusieurs études ont apporté des preuves croissantes de la présence d’une pathologie tau dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson. La question de savoir si la pathologie tau précède la pathologie de Lewy et quel rôle elle joue dans la dégénérescence nigrostriatale est une question importante qui n’a pas encore trouvé de réponse.

Neurodégénérescence et dysfonctionnement cellulaire

Des observations récentes de patients présentant des déficits moteurs légers (MMD) ont maintenant montré que la tau pathologique fait partie d’un processus précoce, présynucléaire, de dégénérescence nigrostriatale dans la maladie de Parkinson pré-motrice. Ce mécanisme proposé est toutefois soumis à l’hypothèse que les cas de MMD sont réellement un stade préliminaire de la maladie de Parkinson. Les cas de MMD se situent entre la NMD et la maladie de Parkinson en termes de déficience motrice, de perte de cellules nigrales TH-ir et de perte d’innervation putaménale TH-ir, ainsi que de régulation phénotypique TH-down nigrale et putaménale. Tous ces événements pathologiques sont associés à la pathologie tau, mais pas toujours à la α-Syn, car ils se produisent de la même manière dans les cas de MMD avec et sans pathologie de Lewy.

Gestion du traitement d’une maladie complexe

La monothérapie par L-DOPA avait le potentiel de devenir l’étalon-or du traitement de la maladie de Parkinson, car elle fournit au cerveau la dopamine manquante. Cependant, en tant que médicament par voie orale, la L-DOPA présentait certains inconvénients pour une utilisation clinique régulière : en raison de sa demi-vie très courte, elle doit être administrée très fréquemment (ce qui entraîne une mauvaise observance), tandis qu’en raison de sa biodisponibilité assez variable, elle nécessite une titration individuelle basée sur les effets secondaires découlant de sa marge thérapeutique très étroite. De plus, des fluctuations motrices apparaissent lors d’un traitement à long terme. Pour des raisons pharmacocinétiques, il est donc important de minimiser la dose quotidienne de L-DOPA. Une méthode pour y parvenir consistait à ajouter un inhibiteur de la décarboxylase. En 1957, Julius Axelrod a isolé une nouvelle enzyme qui catalyse la méthylation de l’adrénaline, de la noradrénaline et d’autres catécholamines, la catéchol-o-méthyltransférase (COMT). Il a une demi-vie terminale d’environ 12 heures et entre très efficacement en compétition avec la L-DOPA au niveau du transporteur d’acides aminés neutres de la barrière hémato-encéphalique, en particulier lorsqu’un inhibiteur de la décarboxylase périphérique est également administré. Les patients traités avec de très fortes doses de L-DOPA ont donc toujours besoin d’un inhibiteur de la COMT. Il est désormais possible de l’administrer une fois par jour.

Littérature complémentaire :

  • Chu Y, Hirst WD, Federoff HJ, et al. : Pathologie du tau nigrostriatal dans le parkinsonisme et la maladie de Parkinson. Cerveau . 2024 Feb ; 147(2):444-457.
  • Pavese N, Ledingham D : Parkinson, où allons-nous ? Br J Hosp Med (Lond). 2024 Jul 30;85(7) : 1-5.
  • Riederer P, Horowski R : L-DOPA-therapy in Parkinson’s disease : some personal reflections on L-DOPA therapy from Vienna and Berlin. J Neural Transm (Vienne). 2023 ; 130(11) : 1323-1335.

InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024 ; 22(5) : 27

Autoren
  • Leoni Burggraf
Publikation
  • InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE
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