Polycythémie vera : pathogenèse, implications cliniques, diagnostiques et thérapeutiques

La néoplasie myéloproliférative des cellules souches hématopoïétiques est principalement causée par des mutations somatiques du gène JAK2 et l’hématopoïèse autonome clonale qui en résulte. Le risque de myélofibrose ou de transformations leucémiques a une incidence sur le pronostic.

La polycythemia vera (PV) est actuellement classée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) dans la catégorie principale des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) [1,2]. Dans l’état actuel des connaissances, la PV est une maladie des cellules souches ou progénitrices hématopoïétiques, principalement due à des mutations somatiques du gène JAK2, avec une myéloprolifération clonale qui en résulte [3]. De rares cas familiaux ont été décrits, ceux-ci présentant des mutations germinales dans le récepteur de l’érythropoïétine (EPOR) [4]. L’incidence de la PV en Europe est de 0,4 à 2,8% d’habitants par an. L’âge moyen de la maladie se situe entre 60 et 65 ans, les femmes et les hommes sont touchés à peu près à égalité [5,6]. La durée de survie moyenne est de 14 ans chez les patients PV âgés (>60 ans) et de 24 ans chez les moins de 60 ans [7].

Clinique

Dans l’hémogramme, la maladie se manifeste par une augmentation de la production d’érythrocytes (érythrocytose) indépendamment des mécanismes de régulation physiologiques. Une leucocytose et une thrombocytose dues à une augmentation de la mégacaryopoïèse sont souvent associées. Au cours de l’évolution de la maladie, jusqu’à 10% des patients PV passent par une phase dite de “retard”, caractérisée par une hématopoïèse réduite, en raison de la progression des altérations fibrotiques, au sens d’une myélofibrose [8]. Une transformation leucémique est diagnostiquée dans jusqu’à 5% des cas de PV après 20 ans d’évolution de la maladie [7,9]. Les facteurs de risque pronostiques de myélofibrose, de transformation leucémique et de réduction de la survie globale sont un âge élevé du patient, une leucocytose, une thrombocytose et un caryotype anormal [10].

La survenue d’événements thromboemboliques veineux et artériels chez 20 à 50% des patients atteints de PV est également d’une importance pronostique décisive. D’un point de vue physiopathologique, elles sont dues à une augmentation de la viscosité sanguine et aux modifications rhéologiques qui en résultent, ainsi qu’à des stimuli inflammatoires, procoagulants et microvasculaires [11,12]. On distingue deux groupes de risque de thromboses récurrentes : Un groupe à haut risque chez les patients >60 ans et ayant des antécédents positifs d’événements thrombotiques et un groupe à bas risque en l’absence des deux facteurs [13]. L’hypertension artérielle est un facteur de risque indépendant pour l’apparition de thrombus artériels.

Cliniquement, la PV se manifeste principalement par de la fatigue et de l’épuisement (jusqu’à 84,9%) [14] et du prurit (dans environ 40%) [15]. Les autres symptômes cliniques comprennent une rougeur du visage, une peau et des muqueuses bleu-rouge, une pression sur la tête, des maux de tête et une hypertension. Les troubles microcirculatoires entraînent souvent des symptômes cliniques caractéristiques (par ex. troubles visuels, paresthésies, érythromélalgie, troubles pectangineux) [16]. Les thromboses veineuses abdominales et les thromboses veineuses sinusales sont d’autres complications aux conséquences graves et souvent mortelles [17,18]. Paradoxalement, dans de rares cas de thrombocytose extrême (>1000×109/L), on observe également une tendance accrue aux saignements. La cause en est une diminution du facteur Von Willebrand (VWF) dans le sens d’un syndrome de consommation acquis. Sur le plan pathobiologique, une activité ADAMTS13 accrue ainsi qu’une sensibilité plaquettaire accrue et une activation plaquettaire inadéquate qui en résulte jouent un rôle essentiel [19,20]. Une splénomégalie est observée chez environ un tiers des personnes atteintes et peut s’accompagner de douleurs et d’infarctus.

Pathobiologie de la PV

La PV se caractérise par une myéloprolifération clonale due à des altérations pathologiques des cellules souches hématologiques [3]. Chez presque tous les patients atteints de PV, on trouve une mutation de la Janus kinase 2 (JAK2), située sur le locus 9p24, 96% de tous les cas présentant une mutation somatique activatrice dans l’exon 14 (JAK2V617F) [21] et plus rarement (environ 3%) dans l’exon 12 [22]. Jusqu’à présent, aucune différence significative dans l’évolution clinique n’a été démontrée en fonction de la mutation en question [23].

Dans des conditions physiologiques, la liaison de l’érythropoïétine (EPO) au récepteur de l’EPO (EPOR) entraîne un changement de conformation (homodimérisation du récepteur), avec l’autophosphorylation et l’activation de JAK qui en résultent. Les molécules JAK activées phosphorylent et activent ensuite les molécules STAT (signal transducer and activator of transcription) qui, en tant que facteurs de transcription, déclenchent des signaux de croissance hématopoïétique après translocation dans le noyau cellulaire [24]. La mutation activatrice JAK2V617F entraîne une activation constitutionnelle JAK/STAT indépendante de l’EPO et une prolifération cellulaire incontrôlée (figure 1) [25]. D’autres altérations génétiques ont été décrites, comme la dérégulation de l’inhibiteur d’apotose Bcl-x ou du facteur de transcription NF-E2, mais semblent être des conséquences secondaires d’une mutation de JAK2 [26].

Les mutations JAK2V617F sont plus fréquentes chez les patients âgés et sont associées à une panmyélocytose, à une myélofibrose et à des symptômes cliniques tels que des démangeaisons [22,23]. Aucune association avec la survie globale ou le risque de transformation n’a été démontrée [3]. La fréquence des allèles mutés ne semble pas non plus influencer la survie ou la fréquence des transformations leucémiques. Dans une étude de la Mayo Clinic, le ciblage par séquençage profond a permis de montrer que plus de la moitié (53%) des patients PV étudiés présentaient des mutations supplémentaires en plus de JAK2 [28]. Les mutations les plus fréquentes ont été détectées dans TET2 (22%), ASXL1 (12%) et SH2B3 (9%) (d’autres mutations ont été détectées dans SRSF2, IDH2, TP53). Les mutations dans ASXL1, SRSF2 et IHD2, en particulier, ont montré un effet pronostique indépendant des autres prédicteurs (survie médiane de 7,7 ans avec vs. 16,9 ans sans mutations). Un caryotype anormal est présent chez 15% des patients au moment du diagnostic initial, les altérations cytogéniques les plus fréquemment détectées étant -Y, +8, +9, del(20q) et 1q+ [27].

Diagnostic

Une anamnèse détaillée et un examen physique constituent la base du diagnostic. Le questionnaire MPN-SAF (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form) permet une évaluation structurée et complète des symptômes pertinents [29]. Il convient en particulier de tenir compte des antécédents d’événements thrombotiques, des stigmates de thrombose, de l’hypertension et de l’âge du patient, en raison de l’importance du pronostic et du traitement. Pour évaluer une splénomégalie, il est recommandé de procéder à une échographie abdominale.

En laboratoire, il convient de déterminer la concentration d’EPO en plus d’un hémogramme différentiel et d’un bilan de coagulation. Le diagnostic définitif ne peut être établi qu’à partir d’une biopsie de la moelle osseuse.

Les critères de diagnostic selon la classification actuelle (2016) de l’OMS sont présentés dans le tableau 1. Pour pouvoir poser un diagnostic de PV, tous les critères principaux ou deux critères principaux et le critère secondaire doivent être remplis. La détection d’une mutation JAK2V617F est extrêmement fiable, avec une sensibilité de test de 97% et une spécificité de près de 100%. En cas de statut de mutation JAK2V617F négatif, mais de niveau d’EPO sérique abaissé, une analyse de mutation dans l’exon 12 du gène JAK2 est également indiquée. En raison de l’importance pronostique pour la survie globale et la survie sans leucémie, une détermination du caryotype devrait être effectuée le cas échéant. En outre, une analyse des mutations par séquençage de nouvelle génération (NGS) est utile, car les mutations dans ASXL1, SRSF2 et IDH2 ont une pertinence pronostique. Cependant, le NGS n’est pas encore un examen standard pour tous les patients atteints de PV au moment du diagnostic. Cependant, une étude pionnière récemment publiée a montré que l’intégration complète de variables génomiques et cliniques permettait une stratification personnalisée du risque avec des implications thérapeutiques [30] (https://cancer.sanger.ac.uk/mpn-multistage).

Un algorithme basé sur les critères diagnostiques actuels de l’OMS pour la procédure diagnostique en cas de suspicion de PV est présenté dans la figure 2. Des tests fonctionnels spécifiques du VWF sont indiqués pour clarifier une tendance accrue aux saignements (par exemple, l’activité du cofacteur ristozitine).

Thérapie

Avec un taux de survie à 10 ans de plus de 75%, ainsi qu’un risque relativement faible de myélofibrose (<10%) et de dégénérescence maligne dans le sens d’une transformation leucémique (<5%) [8], l’objectif principal du traitement de la PV est de prévenir les complications thrombo-hémorragiques et de soulager les symptômes décrits ci-dessus.

Patients à faible risque (âge <60 ans, antécédents négatifs d’événements thrombotiques) : Nous recommandons un traitement par saignées systématique, en visant un hématocrite cible <45%, car cette valeur cible est supérieure à des valeurs plus élevées (45-50%) en termes de survie sans événement [31]. En revanche, aucun effet positif sur les symptômes de la maladie n’a pu être documenté à ce jour [34]. Il est également recommandé de suivre un traitement anti-agrégant à base d’aspirine (ASS) pour prévenir les thrombus veineux et artériels [31–33]. Le traitement par ASA semble avoir un impact positif sur la symptomatologie associée en réduisant les troubles microvasculaires [35]. En cas de symptômes résistants à l’aspirine, on peut envisager d’administrer le clopidogrel deux fois par jour ou de l’utiliser seul ou en association avec l’ASA [36, 37]. Le cas échéant, un test de la fonction plaquettaire (agrégométrie plaquettaire, PFA-100) est indiqué pour distinguer les déficits congénitaux des causes iatrogènes [38]. La prudence est de mise lors de l’utilisation de l’aspirine, compte tenu de la possibilité d’une tendance accrue aux saignements chez les patients PV présentant une thrombocytose extrême concomitante (>1000×109/L).

les patients à haut risque (âge >60 ans, antécédents positifs d’événements thrombotiques) : Outre les mesures thérapeutiques susmentionnées, nous recommandons également un traitement cytoréducteur dans ce groupe de patients, l’objectif étant en premier lieu de normaliser l’hématocrite. Cependant, il faut également s’efforcer de réduire la thrombocytose et la leucocytose qui l’accompagnent souvent. Les recommandations actuelles concernant les substances pour le traitement de première ligne selon l’European LeukemiaNET (ENL) sont l’hydroxyurée et l’interféron α (INFα) (forme pégylée) [39]. Un échec thérapeutique sous hydroxyurée (tab. 2), au sens d’une résistance ou d’une intolérance, survient chez environ 24% des patients [7]. Le busulfan a été utilisé historiquement avec de bons résultats dans le traitement de deuxième ligne. Aujourd’hui, son utilisation est pour l’essentiel obsolète en raison d’un potentiel leucémogène suspecté, bien que l’on ne dispose pas de données solides sur l’augmentation de l’incidence des leucémies sous busulfan [40].

Le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK2, est approuvé comme traitement de deuxième ligne de la PV et a montré des résultats positifs, avec une bonne tolérance, sur la myéloprolifération, la nécessité de saignées, ainsi que sur les symptômes associés à la PV tels que la fatigue et le prurit [41–44]. En cas de prurit réfractaire, un bénéfice a été décrit grâce à l’utilisation off-label des ISRS [45], INFα [46] et de la photothérapie [47]. Un résumé de l’algorithme de traitement de l’Hôpital universitaire de Zurich (USZ) est présenté dans la figure 3. Une greffe de moelle osseuse allogénique ou une greffe de cellules souches du sang périphérique ne doit être envisagée comme approche curative que dans des cas exceptionnels, chez des patients jeunes dont l’évolution est riche en complications ou dont la progression de la maladie ne peut être contrôlée par d’autres mesures [48]. En raison de l’augmentation du risque cardiovasculaire, tous les patients doivent être encouragés à réduire leur risque cardiovasculaire dans le cadre d’une prévention primaire (activité sportive, contrôle du poids, alimentation).

Grossesse : la PV n’est pas une contre-indication à la grossesse, mais elle est toujours considérée comme une grossesse à risque avec un taux d’avortement spontané plus élevé que dans la population normale [49]. En principe, nous recommandons une prise en charge dans un centre spécialisé disposant d’une expertise hématologique appropriée. Les recommandations relatives au traitement par saignées et au traitement antiagrégant sont essentiellement les mêmes que celles mentionnées ci-dessus. L’aspirine semble réduire le taux d’avortements spontanés et de complications de la grossesse [50]. En raison de l’absence de preuve de tératogénicité ou d’influence sur le taux de naissances vivantes [51] avec l’IFNα, un traitement est généralement possible et particulièrement recommandé pour les grossesses à haut risque [52].

Messages Take-Home

La polycytémie vera est une néoplasie myéloproliférative des cellules souches hématopoïétiques, principalement causée par des mutations somatiques du gène JAK2 et l’hématopoïèse autonome clonale qui en résulte.
Cliniquement, les symptômes et les complications mirco- et macrovasculaires sont liés à l’érythrocytose et à la thrombocytose qui l’accompagne souvent. Le risque de myélofibrose et de transformation leucémique est également important pour le pronostic.
L’algorithme de diagnostic comprend des paramètres cliniques et de laboratoire, mais surtout la détection d’une mutation JAK2 dans la moelle osseuse, alors que d’autres aberrations génétiques prennent de plus en plus d’importance.
Sur le plan thérapeutique, les patients sont répartis en groupes de risque. Alors que la thérapie par saignée et les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire sont utilisés indépendamment du risque, la thérapie cytoréductrice est principalement indiquée chez les patients à haut risque.
Les grossesses chez les patientes PV sont toujours considérées comme des grossesses à risque et doivent être prises en charge de manière multidisciplinaire dans des centres spécialisés.

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