Portrait d'une maladie aux multiples facettes

L’introduction sur le marché allemand d’une nouvelle molécule, l’avapritinib, pour le traitement ciblé des tumeurs stromales gastro-intestinales, fait à nouveau parler de cette pathologie. Au cours des dernières années, des diagnostics corrects et différenciés, notamment génétiques, ont permis d’acquérir de nouvelles connaissances qui, à l’ère des thérapies ciblées, sont également pertinentes sur le plan thérapeutique.

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les néoplasies d’origine non épithéliale les plus fréquentes dans le tube digestif et apparaissent généralement sous épithéliales dans l’estomac ou le haut de l’intestin grêle. Elles affectent parfois d’autres parties du tractus gastro-intestinal, l’épiploon, le mésentère ou le péritoine [1,2]. Avec un taux cumulé de 1%, les tumeurs mésenchymateuses ne représentent qu’un petit sous-groupe de tous les cancers gastro-intestinaux primaires, mais environ 120 nouveaux diagnostics de GIST sont posés chaque année en Suisse – et malheureusement, ils ne sont souvent diagnostiqués qu’à des stades avancés, déjà métastatiques [2,3]. Le risque de développer un GIST augmente également avec l’âge. En moyenne, les personnes atteintes ont 64 ans au moment de la découverte de la tumeur. En outre, les hommes sont légèrement plus touchés que les femmes et la couleur de peau noire est également considérée comme un facteur de risque [4]. Alors que les diagnostics cliniques sont relativement rares, avec une incidence de 7 à 15 par million d’habitants par an, les lésions précancéreuses semblent être largement répandues [4,5]. Ainsi, les études d’autopsie ont trouvé des GIST de petite taille dans environ un tiers des estomacs examinés. Cela suggère que seul un petit nombre de tumeurs atteignent une taille cliniquement significative et développent un potentiel malin [6].

Génétique caractéristique

Le diagnostic et le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales ont fait l’objet de progrès considérables au cours des dernières années et décennies, notamment grâce à la découverte d’altérations moléculaires caractéristiques. Le profil génétique est étonnamment constant au sein de cette maladie cliniquement hétérogène. Ainsi, environ 82% des tumeurs présentent des mutations activatrices dans le gène KIT et 8% des altérations dans le gène du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA). Tous deux codent pour des récepteurs tyrosine kinase. Dans environ 10% des cas, il s’agit de GIST dits de type sauvage sans mutation KIT ou PDGFRA classique [3]. Celles-ci sont particulièrement répandues chez les patientes jeunes et ayant des antécédents familiaux [7]. La majorité des tumeurs stromales gastro-intestinales sont dues à des mutations spontanées. Seuls 5% des tumeurs stromales gastro-intestinales se forment dans le cadre de syndromes héréditaires autosomiques dominants tels que le syndrome GIST familial, la neurofibromatose de type 1 et le syndrome de Carney-Stratakis [7].

Même en l’absence de mutation de KIT, il existe souvent une surexpression de la tyrosine kinase du récepteur KIT, qui peut être détectée par immunohistochimie et qui joue potentiellement un rôle important dans le développement de la tumeur [2]. Seuls environ 5% des GIST sont immunohistochimiquement KIT négatifs [7]. Contrairement à ce que l’on pensait auparavant, les GIST sont issus de cellules musculaires lisses, mais il s’agit en fait d’une prolifération de cellules appelées cellules de Cajal. Elles sont également appelées “cellules pacemaker intestinales” et sont impliquées dans la transmission des signaux du système nerveux autonome aux muscles lisses du tube digestif [8].

Le diagnostic arrive souvent (trop) tard

L’évolution typiquement peu symptomatique fait que de nombreux GIST ne sont détectés et traités qu’à un stade avancé [3]. En fonction de la taille et de la localisation de la tumeur, les personnes concernées peuvent ressentir des ballonnements, des douleurs, des troubles digestifs ou des saignements. Cependant, la découverte fortuite lors d’examens endoscopiques ou d’imagerie précède souvent des symptômes clairs.

Un scanner avec injection intraveineuse et orale de produit de contraste est recommandé pour le diagnostic initial et la stadification [7]. Celui-ci permet de caractériser plus précisément la tumeur et de rechercher d’éventuelles métastases, qui se trouvent le plus souvent dans le foie, le péritoine ou l’omentum. Dans de rares cas, les ganglions lymphatiques régionaux ou les poumons sont également impliqués [7]. Selon les conditions individuelles, une IRM est utilisée comme alternative ou comme complément. Dans les situations incertaines, un examen endoscopique peut également être utile, mais il ne permet pas de différencier les GIST des léiomyomes, qui se présentent tous deux sous la forme de masses sous-muqueuses [7]. Il n’est pas non plus possible de déterminer de manière fiable s’il s’agit d’une masse tumorale intramurale ou extramurale. D’autre part, l’échographie endoscopique permet d’identifier correctement le tissu initial et de simplifier considérablement le prélèvement d’une biopsie [7].

Après l’imagerie initiale, il est essentiel pour les investigations ultérieures de savoir si la masse détectée dépasse 2 cm [7,9]. Comme les petits foyers sont généralement des tumeurs à faible risque dont la signification clinique n’est pas claire et que le risque qu’elles représentent ne justifie pas le prélèvement souvent difficile d’une biopsie, un suivi endosonographique est suffisant [9]. Bien qu’il n’existe pas de directives claires concernant le suivi optimal, la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) considère qu’un premier contrôle rapide après environ trois mois est judicieux. L’intervalle peut être prolongé par la suite en cas de volumineuses lésions spatiales [9]. Les GIST rectaux de moins de 2 cm constituent une exception. Ceux-ci ont un pronostic nettement moins bon et doivent être retirés, quelle que soit leur taille [9].

Le risque de progression des GIST de plus de 2 cm étant comparativement plus élevé, il convient de les biopsier ou, lorsque cela est facilement réalisable, de les retirer complètement. Le diagnostic pathologique différencié permet de mieux évaluer le pronostic et de choisir le traitement optimal pour les tumeurs non résécables ou métastasées. En particulier, la détection immunohistochimique d’une surexpression de KIT et de DOG1 revêt une grande importance. L’analyse génétique des tumeurs peut non seulement aider dans les cas incertains, c’est-à-dire les GIST KIT/DOG1 négatifs, mais elle gagne également en importance thérapeutique avec l’utilisation croissante de diverses substances ciblées et fait désormais partie des standards diagnostiques [9]. En outre, conformément à l’évolution rapide des thérapies oncologiques, la conservation des tissus doit être envisagée [9].

Traitement adapté au stade de la maladie

Le traitement des GIST dépend de leur stade. Ainsi, en cas de maladie localisée, il est recommandé de procéder à une résection aussi complète que possible. Dans ce cas, il faut absolument éviter une rupture de la tumeur, car celle-ci entraîne très souvent des récidives [9]. Si une résection complète n’est pas possible, une administration néoadjuvante d’imatinib peut être envisagée pour obtenir un downstaging. Dans tous les cas présentant un risque élevé de récidive, un traitement adjuvant par imatinib doit également être administré pendant trois ans en présence d’une mutation sensible à l’imatinib [9].

L’imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), a également un rôle important à jouer dans le traitement des GIST métastatiques. Ce dernier était jusqu’à présent utilisé, faute d’alternative, dans tous les GIST avancés, même si la tumeur ne présentait pas de mutation sensible à l’imatinib. D’autres lignes de traitement ont ensuite utilisé le sunitinib et le regorafenib, ainsi que des approches expérimentales dans le cadre d’essais cliniques [9]. L’avapritinib est un nouvel ITK déjà autorisé en Allemagne pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales avec la mutation D842V généralement résistante à l’imatinib (PDGFRA) [9,10]. En cas de bonne réponse au traitement par ITK, celui-ci doit être poursuivi jusqu’à la progression, car l’arrêt est souvent suivi d’une progression rapide de la maladie [11]. Une résection en cours d’évolution est possible [9].

Quel que soit le stade, les tumeurs stromales gastro-intestinales doivent être traitées dans un centre disposant d’une expérience suffisante dans ce domaine. Le développement continu de nouvelles molécules ciblées offre également un grand potentiel pour le traitement des personnes atteintes de GIST, même si cela rend le diagnostic de plus en plus complexe.

Pronostic incertain

Il est extrêmement difficile de prédire le comportement clinique des GIST. La taille de la tumeur, sa localisation et le nombre de mitoses histologiques sont des points de repère qui sont intégrés dans les modèles pronostiques correspondants [9]. Par exemple, les tumeurs de taille moyenne de l’intestin grêle et celles du rectum semblent avoir un pronostic moins favorable que celles de l’estomac. Mais en principe, tous les GIST ont un potentiel malin et donc même les petites tumeurs ne doivent pas être sous-estimées [1]. Il n’est pas possible de se prononcer sur le pronostic en se basant uniquement sur le statut de la mutation, qui influence surtout la réponse aux différentes possibilités de traitement [7]. Globalement, la survie globale à 5 ans pour les GIST est d’environ 65%, variant de 41 à 77% selon le stade [4].

Avec des évolutions extrêmement hétérogènes et des données limitées, le tableau clinique des tumeurs stromales gastro-intestinales pose encore aujourd’hui de grands défis aux soignants et aux chercheurs. Bien que le diagnostic génétique soit déjà bien établi, les implications pour le traitement doivent être étudiées plus avant. Il manque également des substances efficaces pour traiter les tumeurs à un stade avancé qui ne répondent pas à l’imatinib. L’autorisation de mise sur le marché de l’avapritinib, qui pourrait bientôt être accordée en Suisse, est un premier pas qui, espérons-le, sera suivi d’autres dans un avenir proche.

Littérature :

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