Plus c’est bas, mieux c’est, et mieux c’est tôt que tard – telle est la stratégie dans le traitement du LDL. Alors qu’une nouvelle substance porteuse d’espoir pour la réduction des LDL est en cours de développement avec l’anticorps PCSK9, l’hypothèse HDL a été ébranlée.
Le traitement de la dyslipidémie se concentre en premier lieu sur la réduction du cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité). En fonction du groupe à risque, les directives de l’European Society of Cardiology (ESC) et de l’European Atherosclerosis Society (EAS) recommandent un LDL de <1,8 mmol/l (70 mg/dl) chez les patients à très haut risque, et des valeurs de <100 mg/dl et, en cas de risque modéré, des valeurs de LDL de <3,0 mmol/l 115 mg/dl (Tab.1).
Outre les facteurs de changement de mode de vie, le traitement pharmacologique par statines joue un rôle important dans le traitement de la dyslipidémie. Diverses études ont montré que les statines peuvent réduire considérablement la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, tant en prévention primaire qu’en prévention secondaire. En revanche, la question de savoir s’il existe un seuil au-delà duquel aucun effet positif du traitement du LDL n’est plus détectable est restée longtemps sans réponse. Une réponse a été apportée par une méta-analyse CTT de 14 études portant sur les statines (figure 1) [1].
Celle-ci avait montré que pour chaque unité de LDL réduite de 1 mmol/l, le nombre total de décès diminuait de 12% par an et que le nombre de décès dus à une maladie coronarienne diminuait même de 19%. “Cela confirme l’hypothèse d’une relation linéaire entre la réduction des LDL et la diminution des événements cardiovasculaires”, a déclaré le professeur John Chapman, Hôpital de la Pitié, Paris, à Davos. “Donc, plus le LDL est bas, mieux c’est !”
Abaissement précoce du LDL nécessaire
Un âge avancé ainsi que la présence de facteurs de risque pendant des années font souvent que le risque résiduel reste élevé malgré les possibilités de traitement existantes.
Afin de déterminer l’impact d’un faible taux de LDL sur le risque cardiovasculaire tout au long de la vie, Ference et al. ont lancé une étude sur le risque cardiovasculaire. une étude portant sur des personnes présentant différentes variantes génétiques, chacune étant associée à un faible taux de LDL [2]. Les auteurs ont ainsi pu montrer que le risque de maladie coronarienne est trois fois plus faible lorsque le cholestérol LDL est réduit tôt dans la vie. “Il ne s’agit donc plus seulement de dire que plus c’est bas, mieux c’est, mais aussi qu’il vaut mieux être précoce que tardif”, a déclaré le professeur Chapman.
En ce qui concerne la sécurité du traitement par statine, l’orateur a rappelé que la rhabdomyolyse était une complication dose-dépendante et plutôt rare. En outre, une méta-analyse récente a créé une incertitude en montrant une association positive entre le traitement par statine et l’apparition d’un diabète sucré [3]. Cependant, le risque de diabète est considéré comme faible par rapport aux bénéfices du traitement par statine.
L’hypothèse HDL reste non confirmée
L’hypothèse HDL (High-Density Lipoprotein) trouve son origine dans des études épidémiologiques qui ont montré une relation inverse entre le niveau de HDL et l’incidence des maladies coronariennes. De plus, un effet anti-athérogène direct du cholestérol HDL a été observé dans des études sur des sujets sains. “Ces résultats ont conduit à la question de savoir s’il fallait également augmenter le taux de cholestérol HDL chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé”, a déclaré le professeur Ulf Landmesser, de la clinique de cardiologie de l’Hôpital universitaire de Zurich.
Avec l’arrêt prématuré des études AIM-HIGH et HPS2-THRIVE avec la niacine, l’hypothèse HDL est maintenant ébranlée [4, 5]. “Alors que l’étude AIM-HIGH était trop petite pour démontrer un effet de la niacine, l’augmentation des événements cardiovasculaires dans l’étude HPS2-THRIVE pourrait être due aux propriétés potentiellement pro-athérogènes de l’antagoniste des récepteurs de prostaglandine , le laropiprant”, a déclaré le professeur Landmesser. Cette substance a été utilisée pour prévenir l’apparition indésirable de “flushings” sous niacine.
Une autre stratégie pour influencer positivement le cholestérol HDL est d’inhiber la protéine de transfert du cholestérol (CETP). Cela provoque une inversion du transport du cholestérol de la périphérie vers le foie, ce qui entraîne une augmentation du cholestérol HDL et une diminution du LDL circulant. En raison de l’augmentation des événements cardiovasculaires ainsi que de la mortalité globale, l’étude du torcetrapib, un inhibiteur de la CETP, a dû être arrêtée prématurément [6]. “Pendant trop d’années, nous avons cru que nous pouvions influencer la survenue d’événements cardiovasculaires en modifiant simplement le taux de cholestérol HDL”, estime le professeur Landmesser. L’un des problèmes est que l’hypothèse HDL est principalement basée sur des études menées sur des sujets sains. Des études récentes montrent maintenant que le rôle du HDL dépend fortement du fait qu’une personne soit en bonne santé ou qu’elle souffre déjà d’une maladie coronarienne. Dans ce contexte, la question du traitement combiné du LDL et du HDL risque d’occuper les scientifiques pendant un certain temps encore.
New kid on the block : PCSK9
La découverte fortuite que les personnes présentant une mutation du gène PCSK9 ont un taux de LDL-cholestérol sanguin considérablement plus bas a conduit au développement d’un anticorps monoclonal du même nom. La PCSK9 est une glycoprotéine principalement sécrétée dans le foie. Chez la souris, la surexpression de PCSK9 a entraîné une diminution des récepteurs LDL dans le foie, ce qui s’est traduit par une augmentation du cholestérol LDL dans le sang. Inversement, l’absence de PCSK9 était associée à une augmentation des récepteurs des LDL ainsi qu’à une augmentation de l’absorption des LDL par le plasma. Comme l’a montré l’étude ARI, le cholestérol LDL moyen était réduit de 28% chez les personnes afro-américaines porteuses d’une mutation PCSK9 et le risque de maladie coronarienne était réduit de 88% (figure 2) [7].
Les résultats récemment publiés d’une étude de phase II évaluant l’anticorps monoclonal à différents dosages (150, 200 et 300 mg) et intervalles de dosage (deux ou quatre semaines) chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale sous traitement par statine, avec ou sans ézétimibe, ont donné un avant-goût de la réduction extrême des LDL que l’on peut attendre de ce traitement [8]. Comme l’a déclaré le professeur John Kastelein, Amsterdam, Pays-Bas, plusieurs fabricants travaillent actuellement au développement d’anticorps contre PCSK9.
Bibliographie chez l’éditeur
Source : Cardiology Update 2013, 10-15 février, Davos
