Premier modulateur sélectif du récepteur S1P en gastroentérologie

L’ozanimod offre une nouvelle option thérapeutique aux patients adultes atteints de colite ulcéreuse (CU) active modérée à sévère qui ne répondent pas suffisamment ou pas du tout à un traitement conventionnel ou à un médicament biologique, ou qui ne tolèrent pas ces médicaments. Ainsi, la substance active est désormais autorisée pour deux indications : Pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) active récurrente-rémittente et de la RCH active.

Ozanimod (ZEPOSIA®) est indiqué non seulement pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente, mais aussi pour le traitement des patients adultes atteints de colite ulcéreuse (CU) modérément à sévèrement active qui ont répondu de manière insuffisante, ne répondent plus ou ne tolèrent pas un traitement conventionnel ou un agent biologique. Il s’agit d’un nouveau mécanisme d’action par modulation sélective du récepteur S1P [1,2], qui, administré 1 fois par jour par voie orale [1], présente une forte efficacité par une réponse rapide, une rémission durable [1,2] et un bon profil de sécurité [2,3].

Le modulateur du récepteur S1P et son potentiel

Les traitements de la RCH font l’objet de recherches depuis plus de 60 ans, depuis les années 50 où les premières études contrôlées par placebo sur l’utilisation de corticostéroïdes ont été publiées, jusqu’aux premières utilisations d’immunosuppresseurs et aux premières études contrôlées par placebo sur l’utilisation d’aminosalicylates. Depuis 2005, de nouveaux progrès ont été réalisés avec le premier médicament biologique autorisé dans l’UE pour les RCH modérément à sévèrement actifs (figure 1) [4–8]. Le Dr Pascal Juillerat, spécialiste en gastro-entérologie et hépatologie au Centre Crohn et colite à Lausanne, explique que de nombreuses nouvelles autorisations de mise sur le marché ont été délivrées au cours de la dernière décennie et que de nouvelles possibilités de traitement des patients ont ainsi vu le jour.

L’expérience pratique des traitements biologiques chez les patients atteints de RCH a montré une efficacité chez 50 à 60% des patients [9,10], qui peut durer en moyenne jusqu’à 24 mois [11]. Il existe donc une moindre dépendance aux corticostéroïdes [9]. Cependant, on estime que 7 à 65% des patients arrêtent le traitement par des produits biologiques dans les ≤12 mois suivant le traitement [9,11,12]. Chez 8-36% des patients, la posologie doit même être augmentée [9–11] et 4,5-20% des patients passent à un autre médicament biologique au cours du traitement [11,12]. Les médicaments à petites molécules (SMD) constituent dans ce cas une nouvelle possibilité de traitement. Ils agissent au niveau intracellulaire, sont administrés par voie orale et leur demi-vie est courte. De plus, contrairement aux produits biologiques, les CMS ne sont pas antigéniques (tableau 1) [13].

La sphingosine-1-phosphate (S1P), biologiquement active, est un médiateur lipidique appelé “petite molécule” qui est impliqué dans de nombreux processus physiologiques importants [14,15]. Il est présent à une faible échelle micromolaire dans le plasma, à une échelle nanomolaire élevée dans la lymphe et à de très faibles concentrations dans les tissus [14,16–20]. La sécrétion tissulaire spécifique de la S1P et son métabolisme extracellulaire facilitent la formation de gradients de S1P dans différents compartiments biologiques et permettent une activation sélective des récepteurs à différents endroits [17,21]. Des mécanismes strictement régulés font que le ligand S1P est présent en plus faible quantité dans les tissus lymphatiques que dans le liquide lymphatique et la circulation sanguine, ce qui crée un gradient de concentration de S1P vasculaire. La liaison de la S1P au récepteur S1P1 exprimé par les lymphocytes permet la sortie des lymphocytes des tissus lymphatiques vers la circulation sanguine via le gradient de S1P, l’internalisation du récepteur S1P1 se produisant à des concentrations élevées de S1P. S1P est essentiel pour le trafic lymphocytaire, la vascularisation et la neurogenèse et a été identifié comme un second messager important dans le développement et la chronicité de l’inflammation [22]. Il est le ligand naturel des 5 récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) de la famille des récepteurs S1P (S1P1-5) [33].

La liaison de S1P au récepteur S1P1 à la surface des lymphocytes régule la sortie de la plupart des lymphocytes du tissu lymphatique [14,24]. Dans ce cas, S1P se lie au récepteur S1P1 à la surface des lymphocytes [14,25] et le complexe est internalisé dans la cellule [14,24]. S1P1 retourne à la membrane plasmique et est recyclé [14,24]. Les lymphocytes quittent le tissu lymphatique en suivant un gradient de concentration de S1P entre le tissu lymphatique (bas), la circulation sanguine (haut) et le tissu enflammé (haut) [14,24,26]. Dans les MICI, les lymphocytes activés alimentent une réponse inflammatoire aiguë et maintiennent une inflammation chronique dans l’intestin [28–30]. Le niveau de S1P est donc élevé [25–27].

Mécanisme d’action potentiel de l’ozanimod

La liaison de l’ozanimod au récepteur S1P1 à la surface des lymphocytes peut conduire à une internalisation persistante du récepteur et à une diminution de la capacité des lymphocytes à répondre au gradient S1P [31,32]. L’internalisation et la dégradation du récepteur S1P1 induites par l’ozanimod empêchent la sortie des lymphocytes activés du tissu lymphatique, réduisant ainsi la circulation des lymphocytes pro-inflammatoires vers la muqueuse intestinale. On pense que l’internalisation du récepteur S1P1 perturbe la réponse des lymphocytes au gradient S1P entre le tissu lymphatique, la circulation sanguine et le tissu enflammé [31,32]. Cela entraîne une diminution de la migration des lymphocytes pro-inflammatoires du tissu lymphatique vers la circulation sanguine [31] et peut empêcher la migration des lymphocytes vers l’intestin. L’ozanimod pourrait avoir des effets supplémentaires sur les récepteurs S1P exprimés dans l’intestin, qui sont encore à l’étude.

Les effets de la S1P sont médiatisés par toute une famille de récepteurs S1P couplés à des protéines G. La S1P est une molécule qui se lie à des protéines G et qui est donc capable de se lier à des protéines G. Il existe au total cinq sous-types de récepteurs exprimés sur différents types de cellules et qui assurent différentes fonctions. Le récepteur de sous-type 1 est essentiel pour la migration des lymphocytes. Le récepteur de sous-type 5 est également modulé par l’ozanimod, mais cette liaison ne joue probablement qu’un rôle secondaire. Les autres sous-types de récepteurs 2-4, qui ne jouent pratiquement aucun rôle dans la dérégulation de la réponse immunitaire dans les MICI, ne sont pratiquement pas affectés par le traitement à l’ozanimod. Pour les sous-types 1 et 5, l’ozanimod et ses métabolites actifs sont hautement sélectifs, ce qui évite les effets indésirables hors cible sur les autres sous-types de récepteurs S1P.

Chez les patients recevant un placebo en continu, la valeur ALC moyenne est restée stable au fil du temps, entre 1,8 et 2,1 × 109/L1. Chez les patients traités par ozanimod pendant l’induction et le traitement d’entretien, le taux moyen d’ALC a chuté à 43-45% de la valeur initiale (0,79 × 109/L) à la fin de l’induction, puis s’est maintenu à peu près au même niveau pendant le traitement d’entretien. Chez les patients qui sont passés du traitement d’induction à l’ozanimod au placebo au traitement d’entretien, la valeur moyenne de l’ALC s’est rétablie dans les huit semaines et est revenue à son niveau d’avant le traitement dans les 18 semaines suivant l’arrêt de l’ozanimod [33].

L’ozanimod réduit principalement la circulation des cellules B CD19+ et des cellules T CD3+, qui sont impliquées dans la régulation de l’inflammation [34]. La réduction est dose-dépendante et entraîne une diminution minimale, voire nulle, des monocytes, des cellules NK et des cellules NKT [34]. La diminution provoquée des lymphocytes dans la circulation périphérique a des effets différents sur les sous-populations de leucocytes, avec une diminution plus importante des cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative. L’ozanimod n’a qu’un impact minimal sur les cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée et qui contribuent à la surveillance immunitaire [35], ce qui permet de continuer à assurer une défense immunitaire efficace, par exemple contre les infections ou les tumeurs en développement.

Regard sur l’efficacité – l’étude TRUE NORTH

Pour illustrer les données d’efficacité de l’ozanimod, le professeur Alain Schoepfer, médecin-chef et chef adjoint du service de gastroentérologie et d’hépatologie du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) de Lausanne, fait référence à l’étude TRUE NORTH. Une étude multicentrique de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, portant sur l’ozanimod en traitement d’induction et d’entretien chez des patients atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active. Sur les 1831 patients qui ont subi un dépistage, 1012 ont été inclus dans l’étude. Au total, 645 patients ont participé à la cohorte 1 et ont été randomisés pour recevoir soit de l’ozanimod (429 patients), soit un placebo (216 patients) en double aveugle ; 367 patients ont reçu de l’ozanimod en dose ouverte dans la cohorte 2. Les patients éligibles étaient âgés de 18 à 75 ans et présentaient une RCH modérément à sévèrement active (score total Mayo 6-12, sous-score endoscopique ≥2, sous-score de saignement rectal ≥1, sous-score de fréquence des selles ≥1). Les aminosalicylés oraux stables, la prednisone (≤20 mg/jour) ou le budésonide MMX avant le dépistage et pendant l’induction étaient autorisés. Les patients ont été exclus de l’étude s’ils n’avaient pas répondu à un traitement d’induction avec au moins deux agents biologiques approuvés pour le traitement de la colite ulcéreuse, s’ils présentaient une maladie cardiaque cliniquement significative ou s’ils souffraient d’uvéite ou d’œdème maculaire. Après 10 semaines, les patients qui ont répondu cliniquement à l’ozanimod dans l’une des deux cohortes ont été re-randomisés et ont reçu de l’ozanimod ou un placebo en double aveugle pour la phase de maintien (jusqu’à la semaine 52). Le critère d’évaluation principal pour les deux périodes était le pourcentage de patients en rémission clinique, déterminé par le score de Mayo en trois parties. Pour les patients en rechute, il était possible de passer à la prolongation en open label (Ozanimod 0,92 mg) pendant la phase d’entretien et de continuer ainsi à bénéficier du médicament [36,37].

Résultats d’efficacité dans les phases d’induction et de maintien

A la semaine 10, le pourcentage de patients en rémission clinique était significativement plus élevé dans le groupe ozanimod que dans le groupe placebo (18,4% vs 6,0%, p<0,001). Des améliorations significatives avec l’ozanimod par rapport au placebo ont également été observées pour les trois principaux critères d’évaluation secondaires, à savoir la réponse clinique, l’amélioration endoscopique et la cicatrisation des muqueuses (p<0,001 pour toutes les comparaisons). Le pourcentage de patients en rémission histologique était supérieur de 10,8 points de pourcentage (intervalle de confiance à 95%, 5,8 à 15,8) sous ozanimod par rapport au placebo. Les résultats concernant l’efficacité chez les patients de la cohorte 2 étaient similaires à ceux obtenus chez les patients traités par l’ozanimod dans la cohorte 1.

Parmi les 457 patients qui ont répondu à l’ozanimod pendant la phase d’induction et qui ont ensuite été randomisés dans la phase de maintien, 37,0% dans le groupe ozanimod et 18,5% dans le groupe placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (p<0,001). Tous les principaux critères d’évaluation secondaires ont également été significativement améliorés par le traitement à l’ozanimod par rapport au placebo à la semaine 52 ; l’incidence de la rémission histologique a également été améliorée par le traitement à l’ozanimod. Les tailles des effets du traitement chez les patients exposés aux antagonistes du TNF étaient similaires à celles des patients non exposés. Les résultats des analyses de sensibilité pour le critère d’évaluation principal (à la fois pendant la phase d’induction et la phase de maintien) étaient cohérents avec ceux de l’analyse principale.

Une analyse post-hoc a montré que les sous-échelles de saignement rectal et de fréquence des selles ont diminué à la semaine 2 (c’est-à-dire une semaine après la fin de l’ajustement de la dose pendant la phase d’induction) chez les patients recevant de l’ozanimod. Une réduction plus importante des taux de calprotectine fécale par rapport aux valeurs initiales a été observée avec l’ozanimod par rapport au placebo, tant pendant la phase d’induction que pendant la phase de maintien.

Figure 2 [36] montre sous A le critère principal (zone ombrée) et les principaux critères secondaires de la phase d’induction (cohorte 1) à la semaine 10 et sous B le critère principal (zone ombrée) et les principaux critères secondaires de la phase de maintien à la semaine 52. Les pourcentages de patients avec chaque critère (ainsi que le nombre et le nombre total de patients) sont indiqués et les différences entre les groupes sont exprimées en points de pourcentage avec des intervalles de confiance (IC) de 95%. Les critères d’évaluation sont indiqués dans l’ordre de la procédure de test hiérarchique. La population en intention de traiter modifiée comprenait tous les patients randomisés et recevant au moins une dose d’ozanimod ou de placebo. L’analyse en phase d’induction était basée sur le test bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel et a été stratifiée en fonction de la prise de glucocorticoïdes lors du dépistage et de la prise antérieure d’un antagoniste du TNF. L’analyse en phase d’entretien était basée sur le test bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel et a été stratifiée en fonction du statut de rémission clinique à la semaine 10 de la phase d’induction et de l’utilisation de glucocorticoïdes à la semaine 10 de la phase d’induction. Les données manquantes ont été traitées par une imputation de “non-réponse”. La rémission clinique a été définie comme un score partiel de saignement rectal de 0, un score partiel de fréquence fécale de 1 ou moins (plus une réduction de ≥1 point par rapport au score initial) et un score partiel d’endoscopie des muqueuses de 1 ou moins, sans fragilité. La réponse clinique était définie comme une réduction d’au moins 2 points et d’au moins 35% du score de Mayo à trois composantes par rapport à la valeur initiale et une réduction d’au moins 1 point du sous-score de saignement rectal ou un sous-score absolu de saignement rectal de 1 ou moins. Une amélioration endoscopique a été définie comme un sous-score endoscopique muqueux de 1 ou moins, sans fragilité. La cicatrisation des muqueuses a été définie comme une amélioration endoscopique plus une rémission histologique (c’est-à-dire un score de Geboes <2,0 sur une échelle de 0 à 5,4, les valeurs les plus élevées indiquant une inflammation plus sévère et une absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et pas d’augmentation des éosinophiles, pas de destruction des cryptes et pas d’érosion, d’ulcération ou de tissu de granulation). Le maintien de la rémission a été défini comme une rémission clinique à 52 semaines dans le sous-groupe de patients en rémission à la semaine 10. Une rémission sans glucocorticoïdes était définie comme une rémission clinique après 52 semaines sans prise de glucocorticoïdes pendant au moins 12 semaines. Une rémission durable était définie comme une rémission à la fois à la semaine 10 et à la semaine 52.

Profil de sécurité et tolérance

Au 30 septembre 2020, 760 patients (65,5%) ont été traités pendant ≥1 an par ozanimod 0,92 mg et 432 (37,3%) pendant ≥2 ans. Des événements indésirables (TEAE) sont survenus chez 70% des patients, les plus fréquents étant la lymphopénie. La proportion de patients présentant des TEAE a été la plus élevée au cours des trois premiers mois de traitement par l’ozanimod, puis a diminué. Aucune accumulation de TEAE n’a eu lieu avec l’augmentation de la durée du traitement et de l’exposition des patients. Dans les études, les TEAE ont entraîné l’arrêt du traitement chez 8,0% des patients [38], explique le PD Dr Luc Biedermann, médecin en chef de la clinique de gastroentérologie et d’hépatologie de l’Hôpital universitaire de Zurich. Globalement, l’incidence des TEAE pendant la phase d’induction était de 40,1% chez les patients sous ozanimod et de 38% chez les patients sous placebo, tandis que l’incidence totale des TEAE pendant la phase d’entretien était de 49,1% avec l’ozanimod et de 36,6% avec le placebo. Pendant la phase d’induction, les TEAE les plus fréquents chez les patients recevant l’ozanimod ou le placebo étaient l’anémie (4,2% vs 5,6%), la rhinopharyngite (3,5% vs 1,4%) et les céphalées (3,3% vs. 1,9%) Pendant le traitement d’entretien, les TEAE les plus fréquents chez les patients recevant l’ozanimod ou le placebo étaient une augmentation de l’alanine aminotransférase, une augmentation de la γ-glutamyltransférase, des arthralgies, une rhinopharyngite et des céphalées, tous survenus chez moins de 5% des patients. Des TEAE graves sont survenus chez 4,0% des patients sous ozanimod pendant la phase d’induction, contre 3,2% sous placebo. Alors que des TEAE graves sont survenus pendant le traitement d’entretien chez 5,2% des patients sous ozanimod et chez 7,9% des patients dans le groupe ozanimod/placebo (tableau 2) [36].

Baisse du nombre absolu de lymphocytes : Une baisse moyenne du nombre absolu de lymphocytes (ALC) à 47% des valeurs initiales a été observée chez les patients traités par Ozanimod lors de la dernière évaluation du traitement. La valeur ALC moyenne était de 1,93 cellules × 109/L au début du traitement et de 0,84 cellules × 109/L lors de la dernière évaluation après le traitement. La réduction des taux d’ALC s’est manifestée à la semaine 5 (la première évaluation selon la ligne de base) et s’est poursuivie pendant le traitement à long terme, ce qui correspond au mécanisme d’action attendu de l’ozanimod. Dans tous les groupes de traitement, la valeur initiale moyenne de l’ALC était dans la plage normale (définie comme 1,02-3,36 × 109/L). Chez les patients passés du traitement d’induction par l’ozanimod au placebo pour le traitement d’entretien, 8,3% des ALC étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (<1,02 × 109/L) à la semaine 52, contre 7,0% des patients sous placebo en continu. Aucun arrêt de l’ozanimod n’a été signalé en raison d’une ALC faible (<0,5 × 109/L ou <0,2 × 109/L) et aucune infection grave ou opportuniste n’a été signalée avec une ALC concomitante <0,2 x 109/L (tableau 3) [33].

Infections pendant les phases de l’étude : Pendant la phase d’introduction contrôlée de la RCH, la proportion de patients présentant des EIAS infectieux était respectivement de 9,9% et 10,7% chez les patients sous ozanimod et sous placebo ; la proportion de patients présentant des EIAS infectieux graves était respectivement de 0,8% et 0,4% chez les patients sous ozanimod et sous placebo. Dans toutes les études UC, les taux d’incidence ajustés en fonction de l’exposition des EIAS infectieux étaient respectivement de 22,81 et 31,43 pour 100 PJ pour les patients sous ozanimod et sous placebo ; les taux d’incidence ajustés en fonction de l’exposition des EIAS infectieux graves étaient respectivement de 1,32 et 2,84 pour 100 PJ pour les patients sous ozanimod et sous placebo. Les TEAE infectieux les plus fréquents dans les deux pools étaient la rhinopharyngite et l’URTI. En outre, pendant la phase d’induction contrôlée de la CU, des infections à herpès zoster ont été observées chez 0,4% et 0% des patients traités par l’ozanimod par rapport au placebo, respectivement ; dans toutes les études de CU, des infections à herpès zoster ont été observées chez 2,2% et 0,4% des patients traités par l’ozanimod par rapport au placebo, respectivement (tableau 4) [39,40]. Indépendamment de l’utilisation de corticostéroïdes lors du dépistage, l’incidence des infections (quelle que soit leur gravité) était plus élevée sous ozanimod que sous placebo ; toutefois, l’incidence des infections graves était similaire entre l’ozanimod et le placebo. L’incidence des infections et des infections graves pour 100 PJ était généralement plus faible chez les patients traités par ozanimod que sous placebo. Les infections chez les patients recevant de l’ozanimod étaient généralement caractérisées par des infections non graves des voies respiratoires supérieures et des rhinopharyngites. Les IR pour 100 PY pour les infections opportunistes étaient plus élevées sous ozanimod, y compris les infections non graves à herpès zoster.

Hépatotoxicité : les augmentations des enzymes hépatiques observées chez les patients traités par l’ozanimod étaient asymptomatiques. Moins de 1% des patients ont obtenu un taux d’ALT ou d’AST >5 × LSN. Chez la plupart des patients, les augmentations ont régressé avec la poursuite du traitement et aucun patient n’a présenté de lésions hépatiques graves liées au médicament (tableau 5) [39,40].

Ophtalmologie : les cas confirmés d’œdème maculaire ont été associés à des facteurs de risque préexistants et/ou à des maladies concomitantes (tableau 6) [39,40].

Cardiovasculaire : Chez les patients (traitement d’entretien de la RCH) traités par l’ozanimod, les changements moyens de la fréquence cardiaque par rapport à la valeur initiale ont été minimes à chaque visite ; le changement moyen par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 était de -1,0 bpm (battements par minute) [41]. Il n’y a pas eu de modification significative des intervalles PR, QRS ou QT, ni de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré pendant la durée des études. Les valeurs moyennes de SBP et de DBP étaient numériquement supérieures aux valeurs de BL avant le traitement pour l’ozanimod, indépendamment de la ré-randomisation ; la valeur de DBP est restée supérieure aux valeurs de BL dans le groupe ozanimod-ozanimod, et les valeurs moyennes de SBP et de DBP sont revenues à des valeurs proches de celles de BL chez les patients ozanimod-placebo (tableau 7) [41,42].

Malignité : Pour l’ozanimod par rapport au placebo, l’incidence des maladies malignes dans toutes les études UC était respectivement de 1,0% et 0,4% et l’IR total des maladies malignes pour 100 PJ était respectivement de 0,63 et 0,81 (tableau 8) [39,40].

Messages Take-Home

L’ozanimod est le premier modulateur du récepteur S1P pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez l’adulte.
Le modulateur du récepteur S1P empêche les lymphocytes de quitter le tissu lymphatique secondaire et entraîne une diminution de la
lymphocytes circulants dans le sang. Cela peut réduire la migration des lymphocytes dans le tissu intestinal enflammé.
Les défenses immunitaires sont maintenues sous ozanimod.
L’analyse intermédiaire de l’étude TRUE NORTH OLE a fourni des preuves de la constance de l’efficacité de l’ozanimod à long terme.
Dans l’ensemble, les résultats de sécurité étaient cohérents avec les résultats précédemment rapportés avec l’ozanimod dans les études de phase 3 sur la sclérose en plaques [43–45].

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