Pour la prévention médicamenteuse des rechutes de l’alcoolodépendance, il existe actuellement en Suisse quatre médicaments différents, qui présentent généralement une bonne sécurité et une bonne tolérance. Malgré la prévalence élevée de la dépendance à l’alcool dans la population, la maladie est rarement correctement diagnostiquée et traitée à un stade précoce. Malgré leur efficacité, les médicaments de prévention des rechutes sont relativement peu prescrits. La prévention des rechutes doit idéalement être combinée à des médicaments et à une psychothérapie.
L’alcoolodépendance est une maladie neuropsychiatrique chronique et récurrente d’étiologie multidimensionnelle due à l’interaction de facteurs physiques, psychologiques et sociaux, sur fond de prédisposition génétique et de modifications neuro-adaptatives des circuits de neurotransmission dues à la consommation d’alcool. L’alcoolisme est l’un des grands problèmes de santé publique dans le monde et en Suisse également. L’alcoolisme a de lourdes conséquences physiques, psychologiques, sociales et économiques, tant pour la personne concernée que pour son entourage et la société. En Suisse, environ 250 000 personnes sont dépendantes de l’alcool, dont environ deux tiers d’hommes. Cela représente 3,9% de la population (personnes de plus de 15 ans) [1]. Selon une étude de l’OFSP, un décès sur douze en Suisse est dû à la consommation d’alcool (conséquences d’une consommation chronique d’alcool et accidents).
Médicaments pour la prévention des rechutes
En Suisse, quatre médicaments différents sont actuellement disponibles pour la prévention des rechutes de l’alcoolodépendance : Le disulfirame (Antabus®), l’acamprosate (Campral®), la naltrexone (Naltrexine®) et le nalméfène (Selincro®) avec le concept de traitement “as-needed” (tableau 1). Bien que l’efficacité de ces médicaments ait été démontrée à plusieurs reprises, seule une petite partie des patients alcoolodépendants est aujourd’hui traitée de manière adéquate, parce que le problème n’est pas reconnu et diagnostiqué, que les patients et la maladie sont stigmatisés et que les médecins manquent souvent de connaissances spécifiques concernant le traitement et l’utilisation judicieuse des médicaments préventifs des rechutes. Selon une étude américaine, moins de 30% des patients alcoolodépendants reçoivent un traitement adéquat et moins de 10% bénéficient d’un traitement avec des médicaments préventifs de la rechute [2].
Différents types de craving
Le craving désigne la pression de la dépendance, la consommation compulsive ou l’envie irrésistible du patient de consommer la substance addictive. On distingue trois types de craving différents [3] :
Reward-Craving : le reward-craving met l’accent sur les effets subjectifs agréables de la consommation d’alcool qui, par l’effet de renforcement positif, provoquent chez le patient dépendant une recherche de cet état agréable. La dépendance à l’alcool est alors déclenchée par le système de récompense et repose sur une dérégulation dans le système opiacé/dopamine. Chez les patients souffrant de “reward-craving”, on trouve souvent une prédisposition familiale à la dépendance à l’alcool dans les antécédents familiaux et une manifestation précoce de la maladie de la dépendance. Les patients souffrant de “reward-craving” semblent particulièrement adaptés à un traitement par naltrexone ou nalméfène, car ces agents interviennent de manière régulatrice dans le système des opiacés.
Relief-Craving : Le Relief-Craving est déclenché par des états de tension interne, des émotions négatives et le stress. L’alcool est utilisé pour éviter ces états négatifs. Le patient dépendant a donc besoin de l’alcool comme moyen de refouler les problèmes et de ressentir un soulagement des tensions internes. Le relief-craving est particulièrement fréquent chez les patients à un stade avancé de la maladie. Ce groupe de patients semble particulièrement adapté au traitement par l’acamprosate, car le relief-craving est basé sur une dérégulation du système GABA/glutamate.
Craving obsessionnel : le craving obsessionnel est dû à un trouble du contrôle des impulsions, ce qui entraîne un comportement de consommation non planifié et impulsif en raison de la perte de contrôle. Comme cela est dû à une dérégulation du système monoaminergique, ces patients semblent particulièrement adaptés au traitement par disulfirame.
Disulfiram (Antabus®)
Le disulfirame (disulfure de tétraéthylthiurame [TETD]) est un dérivé du thiurame autorisé comme traitement aversif de la dépendance à l’alcool sous le nom commercial d’Antabus. Le disulfirame entraîne une inhibition irréversible de l’aldéhyde déshydrogénase dans le foie ainsi qu’une inhibition périphérique et centrale de la dopamine-β-hydroxylase (DBH) et des enzymes microsomales hépatiques [4]. En inhibant l’aldéhyde déshydrogénase hépatique, la consommation d’alcool entraîne l’accumulation de l’acétaldéhyde toxique, ce qui provoque un syndrome de l’acétaldéhyde dans les 10 à 30 minutes, qui se manifeste par une réaction alcool-disulfirame (ADR). Leurs symptômes sont le flush dû à la vasodilatation du visage et du cou, la transpiration, la dyspnée, l’hyperventilation, les vertiges, les céphalées, les nausées, les vomissements, la faiblesse, la confusion, l’agitation et l’anxiété, ainsi que l’hypotension, la tachycardie et les palpitations. Les réactions graves vont de la dépression respiratoire, de l’arythmie cardiaque et de la bradycardie à la décompensation circulatoire avec choc, insuffisance cardiaque aiguë, infarctus du myocarde et arrêt cardiaque. De plus, des troubles de la conscience et des convulsions peuvent survenir [5].
Un ADR léger disparaît en 1 à 3 heures sans nécessiter d’intervention médicale. Cependant, aucun traitement pharmacologique spécifique n’est encore connu pour l’ADR sévère. La gravité de l’EIM est corrélée à la concentration de médicaments et à la quantité d’alcool ingérée. C’est pourquoi il est extrêmement important d’informer le patient de manière exhaustive et d’augmenter ainsi la sécurité et l’observance du patient. Les conséquences anticipables et très désagréables de la consommation d’alcool sont censées déclencher une réaction aversive chez le patient et réprimer psychologiquement le comportement de consommation [6].
Après l’absorption orale de disulfirame, la concentration plasmatique maximale de la substance active est atteinte après 8 à 10 heures, avec une demi-vie de sept heures [4]. L’effet aversif persiste pendant 1 à 4 jours à une dose quotidienne de 0,2 à 0,5 g, et dans de rares cas, jusqu’à 14 jours après la dernière prise. En raison de sa longue demi-vie, il est également possible d’administrer 1 à 2 g par semaine [7]. Les effets secondaires de la substance seule, sans association avec l’alcool, sont la fatigue, une mauvaise odeur corporelle et buccale, des maux de tête, des diarrhées, une dermatite allergique, un dysfonctionnement sexuel et une chute ou une augmentation de la pression artérielle [5]. En raison de l’augmentation de la concentration cérébrale de dopamine causée par l’inhibition de la DBH, des symptômes psychiques tels que la dépression et les psychoses manifestes ou paranoïaques-hallucinatoires peuvent rarement survenir, en particulier chez les patients prédisposés [8]. Les effets secondaires dangereux sont l’acidose lactique et l’hépatite toxique (1:25 000), qui surviennent surtout au cours des deux premiers mois de traitement. Par conséquent, un contrôle des enzymes hépatiques doit être effectué toutes les deux semaines pendant trois mois à des fins de dépistage. Si les enzymes hépatiques sont multipliées par trois, le médicament doit être arrêté immédiatement.
Les contre-indications au traitement par disulfirame sont les maladies psychotiques aiguës, les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, la cirrhose du foie décompensée, les varices œsophagiennes, l’hyperthyroïdie et la grossesse [9]. En raison de l’inhibition enzymatique médiée par le cytochrome P-450, les effets des antidépresseurs tricycliques, de la phénytoïne, de la warfarine, du diazépam et du chlordiazépoxide peuvent être renforcés.
Une condition importante pour garantir la sécurité et l’efficacité du traitement est la prise contrôlée et supervisée du médicament, car cela augmente l’observance et l’efficacité psychologique [10]. Dans le cadre d’une délivrance non supervisée, peu de patients prennent le médicament de manière fiable et il n’a donc que peu d’utilité [11]. Dans le cadre d’une approche thérapeutique globale et d’une prise supervisée du médicament, une réduction impressionnante du risque de rechute a été démontrée par une augmentation significativement élevée du nombre de jours d’abstinence [6,12,13]. Une méta-analyse récente sur le disulfirame a également démontré la supériorité du traitement par disulfirame supervisé par rapport à la prise de médicaments non supervisée, ainsi que l’effet thérapeutique supérieur du disulfirame par rapport à la naltrexone et à l’acamprosate [14].
Parce qu’une part considérable de l’effet est probablement due aux aspects psychologiques aversifs et à la supervision médicale régulière. [10]En effet, dans une étude en aveugle, les effets psychologiques aversifs des deux groupes s’estompent et aucun effet significatif du traitement ne peut être mis en évidence malgré l’efficacité clinique. [14]. D’autre part, des effets pharmacologiques sont également directement impliqués dans l’action : Ainsi, l’inhibition de la DBH est probablement responsable de l’efficacité démontrée du disulfirame dans la prévention des rechutes de la dépendance à la cocaïne et du jeu pathologique [15,16], et l’inhibition de la formation de noradrénaline pourrait être responsable de la réduction du craving alcoolique [17].
Le traitement par disulfirame semble être particulièrement efficace chez les patients présentant un craving obsessionnel (comportement impulsif de consommation d’alcool) [11]. Le disulfirame s’est également révélé sûr et efficace dans le cadre d’un traitement à long terme [18]. Le traitement par disulfirame coûte environ 13 CHF par mois (coût du médicament uniquement).
Acamprosate (Campral®)
L’acamprosate (bis-acétyl-homotaurinate de calcium) est un dérivé de l’acide aminé endogène N-acétyl-homotaurine, un neuromodulateur présent dans le cerveau, et présente également des similitudes structurelles avec le glutamate, le GABA, l’aspartate, la glycine et la taurine [5]. Comme l’homotaurine endogène, l’acamprosate est un antagoniste non spécifique des récepteurs GABA. Mais l’effet principal est médiatisé par l’antagonisme fonctionnel au niveau du récepteur NMDA (récepteur N-méthyl-aspartate bénin), car l’atténuation de l’effet excitateur du glutamate inhibe l’hyperexcitabilité glutamatergique, qui est en partie responsable de la pathogenèse de la dépendance à l’alcool [19].
Comme l’acamprosate module la transmission glutamatergique, ce médicament est particulièrement indiqué pour les patients souffrant de craving de secours [20] et sert à maintenir l’abstinence. En raison de la mauvaise absorption intestinale, de la courte demi-vie de trois à huit heures maximum et de la faible biodisponibilité, le médicament doit être pris à des doses relativement élevées et à des intervalles de temps courts. La dose quotidienne est de 1,3-2 g, répartie en trois doses uniques de deux comprimés contenant chacun 333 mg de substance active [5].
Les effets secondaires peuvent être la diarrhée, le prurit, la fatigue, la somnolence et les maux de tête. Mais en général, la substance est bien tolérée. En raison de son élimination purement rénale, elle ne doit pas être prise en cas d’insuffisance rénale. Une contre-indication importante est l’hypercalcémie, en raison de la forte teneur en calcium de la substance active. Les autres contre-indications sont la grossesse et l’allaitement. L’acamprosate présente l’avantage de pouvoir être pris même en cas d’insuffisance hépatique sévère en raison de l’absence de métabolisation hépatique.
En raison de la très grande marge thérapeutique, les intoxications à l’acamprosate sont extrêmement rares [5]. Il n’y a pas de potentiel de dépendance, pas d’augmentation de la toxicité de l’alcool et pas d’interactions pertinentes. La durée de traitement recommandée est de douze mois [21]. Les méta-analyses sur l’acamprosate ont montré une intensité d’effet de 0,26 avec un pourcentage d’abstinence continue pendant six mois de 36,1% sous acamprosate contre 23,4% sous placebo. Le NNT est de 7,5 [22]. Une autre méta-analyse estime que l’effet n’est pas aussi important, mais reconnaît l’acamprosate comme un traitement préventif de la rechute de la dépendance à l’alcool à faible risque et modérément efficace [21]. Le coût du traitement par acamprosate s’élève à 80-100 CHF par mois.
Naltrexone (Naltrexine®)
La naltrexone est un antagoniste pur des récepteurs opiacés agissant principalement sur le récepteur opioïde μ ; elle n’a pas d’effet pharmacologique propre, mais elle a une légère affinité supplémentaire pour les récepteurs opioïdes δ et κ [5]. En cas d’ingestion d’alcool, les récepteurs aux opiacés ne sont pas activés, ce qui empêche de percevoir l’effet subjectif agréable de l’alcool en raison du blocage de l’émission de dopamine [23]. Il en résulte donc une diminution de l’absorption d’alcool, notamment en réduisant le “relief craving” [24]. Le traitement par naltrexone vise à maintenir l’abstinence et à réduire la consommation d’alcool.
Après absorption orale, la naltrexone est métabolisée dans le foie (95% de la substance active). Malgré l’énorme effet de premier passage et la courte demi-vie plasmatique de quatre heures, le blocage des récepteurs dure 72 à 108 heures en raison de la forte affinité [25]. L’élimination se fait principalement par voie rénale.
Les effets secondaires les plus fréquents de la naltrexone concernent le tractus gastro-intestinal, avec des nausées, des vomissements, des diarrhées et une perte d’appétit. En outre, des maux de tête, de la nervosité, de la fatigue, des troubles du sommeil, des symptômes d’anxiété et de la somnolence peuvent apparaître. En raison de la métabolisation hépatique, il existe une hépatotoxicité dose-dépendante, c’est pourquoi l’hépatite aiguë et l’insuffisance hépatique sévère sont des contre-indications. Une autre contre-indication importante est la dépendance aux opiacés, car l’administration de naltrexone peut déclencher un syndrome de sevrage sévère. Le traitement de la douleur par des opiacés constitue également une contre-indication. Malgré l’effet antagoniste des opioïdes, les syndromes dépressifs sont extrêmement rares comme effet secondaire. Il n’y a pas de risque de dépendance [5,26] et le médicament est généralement bien toléré. Avec un seul comprimé, la dose quotidienne est de 50 mg de naltrexone.
Des méta-analyses sur la naltrexone ont montré un effet significatif de prévention des rechutes par la réduction de la fréquence de consommation et des rechutes graves, avec une taille d’effet de 0,28 et un NNT de 7 [27]. Une autre méta-analyse estime que l’effet est un peu plus faible et a pu démontrer une réduction du risque de consommation d’alcool à 83% du risque du groupe de contrôle [26]. Pour améliorer l’observance, il est également possible d’utiliser la naltrexone à libération prolongée (Vivitrol®), administrée une fois par mois par voie i.m., mais qui n’est actuellement pas autorisée en Suisse [28]. Le coût mensuel du traitement oral par naltrexone est d’environ 180 CHF.
Nalmefen (Selincro®)
Le nalméfène, tout comme la naltrexone, est un antagoniste des récepteurs aux opiacés ; les substances actives sont étroitement apparentées sur le plan structurel. Comme la naltrexone, le nalméfène a une activité antagoniste sur les récepteurs opiacés µ et δ, mais en revanche une activité agoniste partielle sur le récepteur κ [26]. De ce fait, le médicament a un effet supplémentaire sur le système de la dynorphine kappa, qui joue un rôle dans l’apparition et le maintien d’une dépendance [29]. Le nalméfène semble particulièrement indiqué chez les patients présentant un “reward-craving”, souvent associé à un début précoce de la maladie alcoolique (avant l’âge de 25 ans) et à une prédisposition génétique (Cloninger type II) [30].
Contrairement aux autres médicaments utilisés pour la prévention des rechutes de la dépendance à l’alcool, le nalméfène a un concept de traitement entièrement nouveau : l’objectif primaire du traitement n’est pas le maintien de l’abstinence, mais la réduction de la quantité d’alcool consommée. Le nalméfène est utilisé comme médicament à la demande et est pris par le patient 1 à 2 heures avant la consommation anticipée d’alcool. Après absorption orale, le nalméfène est très rapidement absorbé et entraîne une occupation rapide mais prolongée des récepteurs en raison de sa longue demi-vie (10,8 heures, intervalle 5,6-16 heures) [31].
Le spectre des effets secondaires est similaire à celui de la naltrexone et concerne principalement le tractus gastro-intestinal, avec des nausées et des vomissements, et le système nerveux central, avec de la fatigue et des étourdissements. Cependant, malgré des effets secondaires et des contre-indications similaires, le nalméfène est mieux toléré et moins hépatotoxique que la naltrexone.
L’approche innovante du traitement, qui consiste à ne pas prendre une dose quotidienne constante, mais à utiliser le nalméfène comme médicament à la demande, vise à encourager la participation active du patient au traitement et à avoir un impact positif sur son auto-efficacité, car le patient décide lui-même du moment où il veut prendre le médicament (18 mg). Cette stratégie de traitement est particulièrement adaptée aux patients pour lesquels une abstinence totale ne semble pas réaliste ou qui visent une “consommation contrôlée”.
Une grande étude contrôlée par placebo a démontré l’efficacité du traitement “as-needed” par le nalmefen, par la réduction significative de la quantité totale d’alcool consommée et la réduction du nombre de jours de consommation importante d’alcool [32]. En clinique, le nalméfène a été étudié aux doses de 5, 20 et 40 mg, les doses plus élevées étant plus souvent associées à des effets secondaires [33]. Le dosage généralement utilisé est de 18-20 mg de nalméfène.
Dans une étude contrôlée par placebo sur la tolérance et l’innocuité du traitement par nalméfène à 18 mg, aucune complication grave n’a été identifiée et la tolérance a été généralement très bonne [34]. Les seuls effets secondaires fréquents ont été des états de somnolence et de confusion légers et transitoires. En outre, aucune différence de sécurité et de tolérance du médicament n’a été observée entre la population cible et la population totale. Contrairement à ce que l’on pourrait penser sur le plan pharmacologique, le nalméfène ne provoque pas de symptômes dépressifs ni d’augmentation de la suicidalité, mais a au contraire un léger effet protecteur. Contrairement à la naltrexone, le nalméfène semble avoir un faible effet hépatotoxique [34].
Le nalméfène fait encore partie des médicaments les plus récents pour la prévention des rechutes de la dépendance à l’alcool, c’est pourquoi le coût du traitement est proportionnellement élevé. Le nalméfène étant utilisé comme médicament à la demande, il n’est pas possible d’indiquer un coût mensuel du traitement. Le coût est de 105 CHF pour 14 comprimés de 18 mg.
Substances actives avec usage hors étiquette
Le topiramate (Topamax®) est un médicament utilisé pour le traitement de l’épilepsie ainsi que pour la prophylaxie des migraines et des céphalées en grappe. Il appartient à la classe des antiépileptiques. Le topiramate inhibe l’activité neuronale en inhibant les récepteurs glutamatergiques excitateurs AMPA et en stimulant les récepteurs inhibiteurs GABA. Il a également un effet modulateur sur les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants et sur les isoenzymes de l’anhydrase carbonique.
Comme le topiramate inhibe la libération de dopamine dans le système corticomesolymbique, la substance peut être utilisée hors étiquette pour maintenir l’abstinence en cas de dépendance à l’alcool. Une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo sur la sécurité et l’efficacité du topiramate dans la prévention des rechutes a démontré une réduction significative de la consommation d’alcool et du risque de rechute. Cependant, le traitement entraîne souvent des effets secondaires tels que des paresthésies, des troubles du goût, une anorexie et une diminution de la capacité de concentration [35].
Le baclofène (Lioresal®) est un dérivé de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) et appartient au groupe des myorelaxants centraux. En tant qu’agoniste du récepteur GABAB, il inhibe l’excitation des motoneurones en inhibant la libération présynaptique excitatrice du transmetteur. En outre, le baclofène inhibe également les neurones moteurs directement au niveau postsynaptique. En raison de l’inhibition des neurones dopaminergiques mésocorticaux, le baclofène peut également être utilisé en off-label-use pour la prévention des rechutes de la dépendance à l’alcool.
En raison de sa courte demi-vie de 3 à 4 heures, le médicament doit être pris trois fois par jour. Les doses individuelles sont augmentées par paliers de 5 mg, en commençant par 5 mg (=15 mg/j), jusqu’à ce qu’une dose quotidienne de 30-80 mg/j soit atteinte. Les effets secondaires fréquents sont l’ataxie, la confusion, la sédation et la somnolence, ainsi que les troubles du sommeil. En cas de surdosage, on observe une dépression respiratoire et des crises d’épilepsie, et en cas de sevrage, une faiblesse musculaire, des symptômes d’anxiété et des hallucinations. La substance active est éliminée par voie purement rénale [36]. Le médicament est généralement bien toléré et peut être utilisé comme traitement de deuxième intention en cas de résistance au traitement par l’acamprosate, même chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère et d’hépatite alcoolique [37]. L’efficacité clinique du baclofène a été démontrée dans plusieurs études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo, avec une réduction du craving et une baisse significative du taux de rechute [37–39].
Autres substances
D’autres médicaments peuvent être considérés comme des candidats potentiels pour la prévention pharmacologique des rechutes de l’alcoolodépendance, mais leur efficacité n’a pas encore été suffisamment bien démontrée, sont les anticonvulsivants/modulateurs de la douleur gabapentine et prégabaline, l’antiémétique ondansétron, l’antagoniste des récepteurs cannabinoïdes rimonabant (retiré à nouveau du marché), l’antidémentiel mémantine ainsi que divers antidépresseurs (fluoxétine, sertraline) et neuroleptiques (quétiapine). L’utilisation de la varéniciline comme agoniste partiel des récepteurs de l’acétylcholine pour le sevrage tabagique ou de la prazosine, un antagoniste des récepteurs α, est également discutée. Les antagonistes de la CRH, les neuropeptides de la régulation du stress ou les antagonistes de l’ALDH-2 sont également des candidats possibles [5].
Traitements combinés
Comme les médicaments acamprosate, naltrexone/nalméfène et disulfirame agissent sur des cibles pharmacodynamiques différentes, un traitement combiné pourrait avoir une efficacité additive ou même potentialisante. Les études menées jusqu’à présent sur les traitements combinés n’ont pas révélé d’interactions graves et la tolérance était généralement bonne. Cependant, les études sont encore insuffisantes.
Acamprosate et naltrexone : une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo a montré une amélioration de l’efficacité du traitement combiné par rapport au placebo et aux monothérapies d’acamprosate ou de naltrexone [40]. Ce résultat n’a toutefois pas été reproduit dans deux autres études [41,42].
Naltrexone et disulfirame : trois études différentes n’ont pas montré d’effets additifs ou même potentialisateurs du traitement combiné [43–45].
Acamprosate et disulfirame : une étude multicentrique contrôlée a montré une meilleure efficacité des traitements combinés par rapport aux monothérapies en prolongeant la durée d’abstinence [46]. Aucune interaction entre les médicaments n’a été constatée.
Littérature :
Seules les sources les plus importantes sont mentionnées ci-dessous. Toutes les autres sources mentionnées peuvent être demandées à l’auteur.
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