Il y a quelques années encore, le mélanome métastatique était rapidement mortel – mais aujourd’hui, la maladie répond souvent et à long terme aux nouveaux traitements médicamenteux. Les experts ont fait le point sur les progrès réalisés dans le traitement du mélanome lors du 25e congrès de l’EADV à Vienne.
Le professeur Martin Röcken, de l’hôpital universitaire de dermatologie de Tübingen, en Allemagne, a indiqué que trois questions principales se posent lors du choix du traitement des patients atteints de mélanome avancé ou métastasé :
- Quelle est l’étendue de la charge tumorale ?
- Le statut de la mutation est-il connu ?
- Quel est l’état général ?
La condition préalable à un traitement par une combinaison de deux inhibiteurs de kinase, recommandée en cas de charge tumorale élevée, est la détermination du statut mutationnel avec détection d’une mutation dans le gène BRAF. La mutation entraîne la stimulation d’une croissance tumorale incontrôlée via la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK. L’inhibition de la croissance tumorale peut être obtenue en bloquant la voie de signalisation, que ce soit uniquement par un inhibiteur sélectif de BRAF (vémurafénib, dabrafénib) ou, plus en aval, par un inhibiteur sélectif des protéines kinases MEK 1 et MEK 2 (cométinib en association avec le vémurafénib, tramétinib en association avec le dabrafénib). Avant l’introduction de la thérapie combinée, la survie n’était améliorée par la monothérapie par inhibiteur de BRAF que pendant les neuf premiers mois par rapport au traitement classique par dacarbazine, mais pas après neuf mois, a rapporté l’orateur. En revanche, le traitement combiné par un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de MEK permet d’obtenir une survie d’au moins deux ans. Ainsi, dans une étude portant sur 495 patients atteints de mélanome avancé ou métastatique et présentant une mutation BRAF avérée, l’association de cometinib et de vemurafenib a permis d’atteindre une survie médiane de 22,3 mois [1]. Dans le groupe de comparaison, traité par placebo et vémurafénib, la survie médiane, analysée lorsque 52% de tous les patients étaient décédés, était significativement plus faible (17,4 mois).
Les inhibiteurs de kinase sont des médicaments de petite molécule à prendre quotidiennement par voie orale. Ils entraînent une réponse tumorale rapide avec un taux de réponse élevé. Par rapport à la monothérapie, le traitement combiné par un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de MEK augmente le taux de réponse, prolonge la survie globale et réduit la fréquence d’effets secondaires spécifiques tels que les tumeurs cutanées secondaires. Le professeur Röcken a souligné qu’en cas d’interruption du traitement, il fallait s’attendre à un retour rapide des métastases. Une publication récente a fait état de 12 patients chez qui les inhibiteurs BRAF/MEK avaient permis d’obtenir une réponse complète [2]. Cependant, la moitié des patients traités avec succès ont récidivé, en médiane 6,6 mois après l’arrêt du traitement. Les auteurs écrivent que la durée optimale du traitement des patients présentant une réponse complète sans signe de progression n’est pas encore claire [2].
Immunothérapie combinée
Cela ne fait que cinq ans que le vémurafénib, un inhibiteur de kinase, et l’ipilimumab, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, sont devenus disponibles et que le traitement du mélanome métastatique a commencé à changer complètement, a déclaré le professeur Caroline Robert, de l’Institut de cancérologie Gustave Roussy, Villejuif, France. En 2011, l’intervenante a publié une étude dans laquelle l’immunothérapie par l’anticorps anti-CTLA4 ipilimumab en combinaison avec la dacarbazine a permis d’obtenir une amélioration significative de la survie à 3 ans par rapport à la monothérapie par la dacarbazine [3]. Des résultats encore plus impressionnants ont été obtenus par les anticorps anti-PD1 pembrolizumab et nivolumab, qui ont été développés en peu de temps et ont rapidement obtenu l’autorisation de mise sur le marché. Deux études de phase 3 publiées par l’intervenante ont comparé le nivolumab à la chimiothérapie conventionnelle à base de dacarbazine [4] et le pembrolizumab à l’ipilimumab [5]. Dans le groupe nivolumab, 70% des patients étaient encore en vie 18 mois après le début du traitement. Par rapport au groupe dacarbazine, la survie globale s’est améliorée d’environ 50% [4]. En comparaison directe avec l’ipilimumab, l’anticorps anti-PD1 pembrolizumab a atteint une survie globale significativement plus élevée à 18 mois [5]. Le traitement combiné par nivolumab plus ipilimumab a donné une survie sans progression médiane de 11,5 mois (2,9 mois avec ipilimumab et 6,9 mois avec nivolumab en monothérapie) et un taux de réponse objective de 58% (19% avec ipilimumab et 44% avec nivolumab) [6]. Des résultats d’études sur la survie globale à 2 ans obtenus avec le traitement combiné nivolumab plus ipilimumab ont récemment été publiés [7]. Il était de 63,8 % avec le traitement combiné et de 63,8 % avec l’ipilimumab en monothérapie.
53,6%.
Le revers de la médaille
Le taux de réponse est élevé avec l’immunothérapie combinée, mais la toxicité également élevée constitue le revers de la médaille, a rapporté l’oratrice. La plupart du temps, les effets secondaires sont une conséquence indésirable du mécanisme d’action des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, qui déclenchent une stimulation du système immunitaire. Les effets secondaires immunologiques comprennent par exemple
- effets secondaires cutanés tels que prurit, éruption cutanée, vitiligo
- Effets secondaires gastro-intestinaux tels que nausées, diarrhée, colite
- Hépatite, néphrite
- Endocrinopathies telles que l’hypo- ou l’hyperthyroïdie, l’hypophysite, le diabète sucré de type 1
Une étude observationnelle prospective récemment publiée (67 patients atteints de mélanome métastasé et traités par pembrolizumab) a conclu que le vitiligo apparaissant pendant le traitement par pembrolizumab pouvait constituer un signe favorable, a rapporté l’oratrice. Chez 17 patients (25%), un vitiligo s’est développé comme effet secondaire immunologique [8]. Chez ces patients, la réponse objective (complète ou partielle) au mélanome a été plus fréquente (12 patients sur 17 [71%]) que chez les patients sans développement du vitiligo (14 patients sur 50 [28%]).
Source : 25e Congrès de l’EADV 28 septembre-2 octobre, Vienne
- Spotlights 1 : New developments in melanoma therapy – update. Orateur : Martin Röcken, Tübingen. 29.9.2016
- Conférences plénières B : Le domaine en plein essor de l’immunothérapie du mélanome. Intervenante : Caroline Robert, Villejuif. 30.9.2016
Littérature :
- Ascierto PA, et al : Cometinib combiné avec vemurafenib dans le mélanome avancé BRAFV600-mutant (coBRIM) : résultats d’efficacité mis à jour d’un essai randomisé, en double aveugle, phase 3. Lancet Oncology 2016 ; 17 : 1248-1260.
- Carlino MS, et al : Cessation du traitement ciblé après une réponse complète dans le mélanome avancé BRAF-mutant : une série de cas. Br J Cancer 2016, Octobre 6 (Epub ahead of print).
- Robert C, et al : Ipilimumab plus dacarbazine pour le mélanome métastatique précédemment non traité. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2517-2526.
- Robert C, et al : Nivolumab dans le mélanome non traité antérieurement sans mutation BRAF. N Engl J Med 2015 ; 372 : 320-330.
- Robert C, et al. : Pembrolizumab versus ipilimumab dans le mélanome avancé. N Engl J Med 2015 ; 372 : 2521-2532.
- Larkin J, et al : Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015 ; 373 : 23-34.
- Hodi FS, et al : Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma : 2 year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncology 2016 ; septembre 8 (Epub ahead of print).
- Hua C, et al : Association du vitiligo avec la réponse tumorale chez les patients atteints de mélanome métastatique traités par pembrolizumab. JAMA Dermatol 2016 ; 152 : 45-51.
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2016 ; 26(6) : 44-45
