Quand la transplantation hépatique est-elle une option thérapeutique valable ?

Lorsque les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) répondent à certains critères concernant la taille de la tumeur, le nombre de tumeurs et la présence de métastases, la transplantation hépatique peut être une option thérapeutique viable. L’attribution des organes disponibles se fait en fonction de la gravité de la maladie du foie. Chez les patients en liste d’attente pour une transplantation, des thérapies locales de relais peuvent être mises en place pour contrôler la tumeur : chimio-embolisation transartérielle (TACE), ablation par radiofréquence (RFA) et injection percutanée d’éthanol (PEI).

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la troisième cause de mortalité associée au cancer dans le monde et la sixième en Suisse [1]. L’incidence est croissante au fil des années. Les principales causes sont les infections par les virus de l’hépatite B et C (VHB, VHC) et, plus récemment, l’augmentation épidémiologique de la stéatohépatite non alcoolique (NASH). En l’absence de traitement, le CHC présente un pronostic défavorable, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10%.

La majorité des patients développent un CHC dans le cadre d’une cirrhose du foie, ce qui rend les stratégies de traitement optimales beaucoup plus difficiles. Au cours de la dernière décennie, des progrès importants ont été réalisés en matière de connaissances biomédicales sur la maladie et son traitement. Les options de traitement reposent essentiellement sur des interventions chirurgicales (résection, transplantation hépatique) et non chirurgicales (chimio-embolisation interventionnelle et radiologique, ablation loco-régionale, chimiothérapie). Dans le cas d’un CHC localisé et non multifocal, l’ablation chirurgicale de la tumeur et la transplantation hépatique constituent le gold standard [2,3].

Sélection des patients basée sur la taille de la tumeur et le pronostic

La transplantation hépatique semble être le traitement idéal du CHC, car l’ablation complète du foie atteint par la tumeur correspond formellement à l’ablation d’une tumeur oncologique avec des marges de résection négatives. Cependant, dans le contexte d’une pénurie d’organes de donneurs, la transplantation hépatique n’est envisagée que pour les patients dont la probabilité de survie est comparable à celle d’un receveur d’organe sans CHC.

Initialement, l’équipe de Bismuth a rapporté l’étendue de l’envahissement tumoral comme marqueur de substitution de la biologie tumorale : les patients présentant de petites tumeurs uni ou binodulaires <3 cm avaient une meilleure survie en cas de transplantation par rapport à la résection de la tumeur (83% vs 18%) [4]. Les patients présentant un CHC diffus avec plus de deux nodules >3 cm ou un thrombus de la veine porte avaient un taux de récidive plus élevé avec une survie réduite consécutive. Mazzaferro et al. ont étudié des patients atteints de cirrhose et de CHC non résécable, traités par transplantation [5]. Les auteurs ont établi des critères spécifiques – la base des critères dits de Milan – définis comme une tumeur unique <5 cm ou ≤3 tumeurs de <3 cm de diamètre chacune (fig. 1). Les patients qui répondaient aux critères de Milan ont montré une amélioration significative de la survie sans récidive et de la survie globale après la transplantation.

De nombreuses études ont rapporté d’excellentes données de survie chez les patients atteints de CHC qui ont été transplantés dans le cadre de ces critères. Cela a conduit certains experts à considérer que les critères étaient trop restrictifs. En effet, un groupe de recherche de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF) a montré que les patients ne répondant pas aux critères de Milan bénéficient également de manière significative d’une transplantation. Les critères UCSF plus complets sont définis comme une tumeur unique ≤6,5 cm ou ≤3 tumeurs de ≤4,5 cm chacune et la somme des diamètres totaux des tumeurs ≤8 cm (Fig. 1) [6].

Les patients transplantés dans le cadre des critères de Milan ou de l’UCSF ont des données de survie similaires (80% vs. 75% de survie à 5 ans). Cependant, la transplantation en dehors des critères de l’UCSF est associée à un taux de survie à 5 ans bien inférieur à 50% (Fig. 2) [7]. Indépendamment de la taille et du nombre de tumeurs, la mise en évidence d’une invasion tumorale macrovasculaire constitue une contre-indication à la transplantation hépatique.

Attribution des organes en fonction de la gravité de la maladie hépatique

L’attribution des foies de donneurs se fait en fonction de la gravité de la maladie hépatique chez le receveur potentiel ; la gravité est évaluée par un système de points selon le “Model for End-Stage Liver Disease” (MELD) Score [8]. Le score MELD est utile pour évaluer la probabilité de survie des patients sur liste d’attente. Il prend en compte les fonctions hépatiques et rénales et se calcule à partir des valeurs de laboratoire de bilirubine totale, de Quick et de créatinine avec des valeurs comprises entre 6 et 40.

Plus le score MELD, qui peut varier de 6 à 40, est élevé, plus le patient est prioritaire sur la liste d’attente en cas d’offre d’organe. Cependant, étant donné que les patients atteints de CHC peuvent présenter une cirrhose compensée, le score MELD peut sous-estimer le risque réel de décès, c’est pourquoi des critères d’exemption MELD ont été établis pour le CHC. En Suisse, les patients atteints de CHC reçoivent 14 points MELD lors de l’inscription initiale et 1,5 point supplémentaire par mois sur la liste d’attente. Un patient atteint d’un CHC et dont la fonction hépatique est compensée, qui est sur la liste d’attente depuis six mois, a donc un score MELD de 23 (14 + 9).

Critères de référencement pour la transplantation hépatique

Les patients atteints de CHC sont soigneusement évalués avant une éventuelle transplantation hépatique. Une évaluation radiologique de la taille et du nombre de tumeurs est alors effectuée. Une métastase extra-hépatique et une invasion vasculaire doivent être exclues. La preuve histologique du CHC n’est pas obligatoire : les critères de CHC acceptés sans preuve histologique sont l’accumulation artérielle suivie d’une phase de lavage veineux portal en tomodensitométrie (TDM) ou en imagerie par résonance magnétique (IRM) si le foyer est >1 cm, ou la détection de tumeurs en angiographie. Pour que la transplantation puisse être envisagée chez tous les patients atteints de CHC, il faut qu’ils soient jugés non résécables. Une réévaluation est effectuée tous les trois mois par IRM ou scanner pour exclure une progression de la maladie au-delà des critères établis.

Thérapies de transition pour les patients sur liste d’attente

Les patients atteints de CHC inscrits sur la liste de transplantation hépatique sont régulièrement réévalués. En cas de progression hépatique de la maladie tumorale en dehors des critères de listing – déterminés par l’imagerie et l’α-fœtoprotéine (AFP) -, le listing est souvent passif et un downstaging est recherché. En cas de progression malgré les traitements loco-régionaux, il convient de procéder à une “radiation” de la liste d’attente de transplantation. Les patients atteints de CHC peuvent avoir un score MELD relativement faible et rester plus longtemps sur la liste d’attente, ce qui peut entraîner une progression du cancer et donc un pronostic moins favorable après une transplantation hépatique, voire une exclusion de la liste.

Les centres de transplantation ayant de longues listes d’attente appliquent à ces patients des thérapies locales de transition pour contrôler la tumeur, consistant en une chimio-embolisation transartérielle (TACE), une ablation par radiofréquence (RFA) et une injection percutanée d’éthanol (PEI).

La TACE est une embolisation sélective de l’afflux artériel de l’hépatome au moyen d’agents chimiothérapeutiques (principalement le cisplatine ou la doxorubicine), ce qui entraîne une lésion tumorale ischémique, associée à une chimiothérapie locale avec peu d’effets secondaires systémiques. Cette méthode interventionnelle permet d’obtenir une réduction de taille de la tumeur de 50% jusqu’à la nécrose complète de la tumeur. La TACE réduit également le taux d’abandon sur la liste d’attente ainsi que le taux de récidive tumorale après une transplantation hépatique et entraîne un downstaging.
La RFA consiste à placer, avec l’aide de l’imagerie et par voie percutanée, une sonde RFA dans la tumeur, qui est détruite par une énergie électrique alternée à haute fréquence. Les résultats sont satisfaisants : des rapports faisant état d’un taux d’abandon de 0% et d’une survie à 3 ans pouvant atteindre 83% ont été publiés.
L’IPE a été le moins étudié en tant que traitement de transition. Grâce à l’utilisation d’une aiguille fine, l’IPE est théoriquement moins invasive et donc moins risquée pour l’ensemencement de la tumeur. Avec un spectre d’effets secondaires avantageux de l’IPE, des résultats concluants peuvent être obtenus avec jusqu’à 80% de nécrose tumorale. Cependant, comme plusieurs traitements sont nécessaires, l’IPE a été majoritairement remplacée par l’AIR.

Si la taille et le nombre de tumeurs sont à la limite de la normale après un traitement de pontage, le patient est listé comme inactif afin de déterminer la biologie de la tumeur par IRM, scanner et AFP. Si, après une période d’attente inactive de trois mois, aucune progression de la tumeur n’est observée sur la liste, le patient est inscrit sur la liste active.

Résection tumorale versus transplantation hépatique

La transplantation hépatique est nettement supérieure à la résection en termes de survie sans récidive à 5 ans et constitue certainement la meilleure option thérapeutique chez les patients cirrhotiques atteints d’un CHC de petite taille. En raison de la pénurie d’organes de donneurs ainsi que du stade souvent avancé de la maladie en dehors des critères, la transplantation ne peut être proposée qu’à une population sélective de CHC. C’est pourquoi la résection reste le traitement de choix pour les patients cirrhotiques avec une fonction hépatique compensée (stade A de Child-Pugh) sans hypertension portale [9].

Un traitement combiné de résection hépatique et de transplantation peut être envisagé dans trois scénarios cliniques différents :

Traitement primaire par une greffe de sauvetage en cas de récidive tumorale (Fig. 3)
Procédure diagnostique pour l’évaluation histopathologique de la tumeur en termes d’invasion vasculaire et de satellites tumoraux, avec sélection adéquate des candidats à la transplantation.
Traitement d’attente avant la transplantation pour assurer le contrôle de la tumeur dans les limites des critères de Milan ou de l’UCSF [10].

Les patients atteints de CHC avec une fonction hépatique non compensée (Child-Pugh B ou C) et/ou une hypertension portale doivent être traités en priorité par une transplantation hépatique, à condition que la tumeur réponde aux critères de transplantation acceptés (Fig. 3).

Transplantation de foie vivant

Une autre possibilité de pallier la pénurie d’organes est le don de foie vivant (hémi-foie droit ou gauche) d’un donneur sain, qui permet une survie équivalente à celle d’un don cadavérique. Toutefois, la morbidité élevée des donneurs, d’environ 40%, parfois rapportée, n’est pas anodine.

Les directives internationales recommandent une transplantation de foie vivant pour les patients atteints de CHC dont la survie attendue à 5 ans est identique à celle d’une transplantation avec don de cadavre. Dans ce contexte, les critères de Milan servent de référence pour la sélection des patients. Les transplantations de foie vivant ne devraient être effectuées que dans des centres hautement spécialisés disposant d’une grande expérience et d’une grande expertise en matière de chirurgie hépatique et de transplantation hépatique. Si un don de donneur vivant est effectué en dehors des critères, il ne faut pas retransplanter par don cadavérique en cas d’échec de la greffe (tableau 1) [3].

Recommandations internationales pour la transplantation hépatique en cas de CHC

En décembre 2010, une conférence de consensus a été organisée à Zurich avec des experts internationaux. L’objectif était d’établir la pratique actuelle de la transplantation hépatique pour le CHC et de développer des directives reconnues au niveau international. Au total, 37 déclarations et recommandations ont été formulées. Ils concernent les domaines de l’évaluation des candidats à la transplantation hépatique, des critères de référencement des patients cirrhotiques et non cirrhotiques, du rôle de l’élimination des tumeurs, du traitement des patients en liste d’attente, de la place du don de foie vivant et du traitement après la transplantation. Les 17 recommandations principales (“strong statements”) sont résumées dans le tableau 1 [3].

Messages Take-Home

La transplantation hépatique à partir d’un cadavre ou d’un donneur vivant est une option thérapeutique possible pour les patients atteints de CHC et de maladie hépatique en phase terminale (ESLD).
Des critères spécifiques (Milan, UCSF) ont été définis pour la sélection des patients, sur la base de la taille et du nombre de tumeurs. La mise en évidence d’une invasion tumorale macrovasculaire est une contre-indication à la transplantation hépatique.
Le dysfonctionnement du foie est déterminé par le “Model for End-Stage Liver Disease” (MELD) ; la valeur MELD peut toutefois être égale à celle de personnes en bonne santé chez les patients atteints de CHC, raison pour laquelle des critères d’exception MELD ont été établis pour le CHC.
Les patients sur liste d’attente de transplantation bénéficient de thérapies de transition consistant en une chimio-embolisation transartérielle (TACE), une ablation par radiofréquence (RFA) et une injection percutanée d’éthanol (PEI).

Littérature :

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