Que peuvent faire le belimumab et l’anifrolumab ?

Les anticorps monoclonaux belimumab et anifrolumab sont tous deux autorisés dans le traitement du lupus érythémateux disséminé (SLE). Leur réponse est considérée comme très efficace, à partir de quel moment de la thérapie ils devraient être utilisés, a été discuté à l’aide de deux études de cas lors du congrès de la Société allemande de médecine interne (DGIM).

En janvier 2019, une patiente de 52 ans atteinte d’un syndrome secondaire des antiphospholipides et d’un lupus érythémateux disséminé (SLE) s’est présentée au Dr Johanna Mucke, de la clinique de rhumatologie de l’hôpital universitaire de Düsseldorf, pour une évaluation des angio-œdèmes récurrents dans le cadre d’un besoin élevé en stéroïdes et pour optimiser le traitement du lupus. Le premier diagnostic de LED a été posé en 2012 à Maastricht. A l’époque, on a constaté des ANA 1:1280 hautement titrés, la détection de l’ADNdb et des anticorps anti-SSA était à chaque fois positive. La femme souffrait d’arthrite, de fatigue et d’épuisement, se plaignait de troubles cognitifs, de sérosite et avait une TVP droite, une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse sinusale. Des anticorps antiphospholipides ont également été détectés dans ce contexte (triple positif). Les médecins hollandais ont diagnostiqué un LED avec un SAP secondaire.

La patiente a reçu un traitement à base d’hydroxychloroquine (HCQ) et de prednisolone, ainsi qu’une anticoagulation orale avec du marcumar et de la vitamine D. Sous HCQ, elle a développé un exanthème avec suspicion de nécrolyse épidermique toxique. Par la suite, elle a d’abord reçu de l’azathioprine, sous lequel elle a développé une leucopénie, puis du méthotrexate, qui a entraîné une aphtose, si bien qu’elle a finalement décidé de ne plus poursuivre le traitement et de ne prendre en permanence que 10 à 15 mg de prednisolone.

Cela a bien fonctionné jusqu’à ce qu’elle développe quatre angio-œdèmes récurrents au cours de l’année 2018. Un angio-œdème héréditaire a été exclu. Les problèmes sont allés si loin qu’elle a subi une obstruction des voies respiratoires supérieures et a dû être réanimée. Depuis lors, elle avait une trachéotomie, car elle craignait que cela ne se reproduise. En novembre 2018, elle s’est à nouveau présentée chez son rhumatologue : Selon la lettre du médecin, elle se plaignait d’une perte d’appétit, d’une forte demande d’analgésiques et de cortisone, de douleurs persistantes au bout des doigts et des orteils, d’une fatigue, d’une raideur matinale et de douleurs non spécifiques (EVA 8/10). En raison du contrôle insuffisant de la maladie, la recommandation était de se présenter dans une clinique.

Une femme se sentait bien – sous 37,5 mg de prednisolone

Lorsque la femme a consulté le Dr Mucke, elle a indiqué qu’elle se sentait bien et qu’elle n’avait pas d’effets secondaires importants – sous Marcumar, vitamine D et prednisolone en monothérapie à 37,5 mg. “Il n’est pas étonnant qu’elle se soit très bien portée”, a remarqué la rhumatologue [1]. L’examen physique n’a rien révélé d’anormal, elle n’avait que la trachéotomie encastrée et pas de déficit neurologique. Les analyses de laboratoire ont montré des valeurs rénales normales, des ANA hautement titrés (>1:2560), le SSA a été détecté et l’ELISA a également détecté des anticorps anti-ADNdb (4425 UI/ml).

Une IRMc réalisée précédemment a révélé des foyers de gliose non spécifiques et des variations de calibre. “Comme la patiente ne présentait aucune anomalie neurologique, nous avons d’abord considéré qu’il s’agissait d’une activité contrôlée de la maladie sous beaucoup de cortisone”. Les spécialistes de Düsseldorf ont décidé de réduire les stéroïdes et d’initier un traitement par belimumab.

Le bélimumab est un anticorps BLyS qui inhibe l’activation des lymphocytes B. Par voie extrarénale, il est déjà autorisé en Suisse depuis 2012 pour un LED actif, positif aux auto-anticorps et présentant une activité élevée de la maladie malgré un traitement standard (par exemple, détection d’anticorps anti-ADNdb et faible taux de complément). En 2021, l’autorisation de mise sur le marché pour le lupus néphrétique en tant que traitement d’appoint en association avec le MMF, le CYC ou l’AZA à titre d’entretien a suivi en Allemagne et en 2022 en Suisse. Le belimumab réduit significativement l’activité de la maladie à long terme et a également amélioré la qualité de vie et la fatigue dans les Patient Reported Outcomes. Une analyse groupée a montré que la molécule était particulièrement efficace chez les patients présentant une forte activité de la maladie et une activité sérologique élevée, qui ont un besoin important de cortisone ou de stéroïdes.

En février 2023, la patiente s’est présentée à nouveau chez le Dr Mucke en bon état général. Elle n’avait plus d’angio-œdème et sa fatigue s’était améliorée. Elle se plaignait d’un “brain fog” récurrent, mais celui-ci s’était également amélioré par rapport au début du traitement ; une nouvelle IRMc n’a révélé aucun nouveau changement. Des arthralgies intermittentes apparaissent, mais pas de gonflement des articulations. La cortisone a pu être réduite lentement mais continuellement, actuellement la femme prend encore 3,5 mg. Elle ne présente aucune activité de la maladie et est donc en rémission.

L’anifrolumab montre une réponse rapide

Le professeur Andreas Schwarting, chef du service de rhumatologie et d’immunologie clinique de la médecine universitaire de Mayence et directeur médical du centre de rhumatologie de Rhénanie-Palatinat, a également décrit une patiente âgée de 52 ans. La femme présentait un LE discoïde (diagnostic initial en 1992), une stomatite, une arthrite, un syndrome de Raynaud et une atteinte cardiaque (périmyocardite). Le laboratoire a montré des ANA, des anti-ADNdb et des anti-SSA positifs, elle souffrait d’anémie et de leucocytopénie, C3, C4 étaient normaux. Parmi les diagnostics secondaires, la patiente présentait une thrombose veineuse grave de la jambe datant de 1997 ainsi qu’une ostéoporose (fractures des côtes et des vertèbres lombaires), ce qui a amené le professeur Schwarting à penser qu’une dose trop importante de cortisone avait peut-être été administrée. Il y avait un zona récidivant, une réactivation du CMV et la femme souffrait de migraines.

Dans le traitement initial, la femme a reçu de l’hydroxychloroquine (HCQ) conformément aux commentaires de l’EULAR jusqu’à ce qu’elle développe une allergie en 2014, ainsi que des glucocorticoïdes à faible dose jusqu’en 2013. L’azathioprine mono s’est révélée inefficace et la ciclosporine a entraîné une réactivation du CMV. Depuis 2007, la patiente prenait du mycophénolate mofétil (MMF), ainsi que du Marcumar, des AINS et de la vitamine D. De 2011 à 2016, elle a reçu du belimumab, mais sans le succès escompté.

En 2016, le professeur Schwarting et son équipe ont fait en sorte que la femme soit incluse dans l’étude d’homologation de l’anifrolumab TULIP avec une activité clinique élevée à ce moment-là. Elle a rapidement montré une bonne réponse, de sorte que le MMF a d’abord été réduit à 500 mg/jour. Après un an et demi, elle a été incluse dans une étude de longue extension (LTE). En 2018, elle est entrée en rémission clinique complète (cSLEDAI 0), à la suite de quoi le MMF a été complètement arrêté, elle ne prenait déjà plus de glucocorticoïdes à ce moment-là. Le LTE a pris fin en octobre 2020 : “Nous n’avions donc plus de traitement pour la patiente”, a expliqué le rhumatologue. Lors des présentations en décembre 2020 et février 2021, la femme était encore stable sans médicament, mais à partir de mars 2021, des arthralgies, des modifications cutanées et une fatigue sont apparues. “A partir de là, c’est devenu difficile, mais au bout de trois mois, il y avait la possibilité d’utiliser l’anifrolumab dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel (CUP) avant l’autorisation de mise sur le marché. Il a fallu ensuite sept mois supplémentaires, mais en décembre 2021, elle était à nouveau en rémission complète”.

L’atteinte cutanée montre une réponse particulièrement bonne

Le professeur Schwarting a expliqué que les études pivots portaient principalement sur des patients caucasiens souffrant d’un lupus élevé à très actif. Selon l’expert, de tels patients, qui sont en outre sous glucocorticoïdes, HCQ et immunosuppression et dont la signature génétique de l’interféron est élevée, semblent particulièrement adaptés à la substance active. “L’atteinte cutanée montre une réponse particulièrement bonne sous anifrolumab”. D’après les données de l’étude, les anti-ADNdb ne semblent pas être un facteur d’influence sur la réponse, alors qu’un C3, C4 bas l’est. Le fait que les patients aient été prétraités par des médicaments biologiques ou qu’ils soient naïfs n’a joué aucun rôle dans la réponse, et les effets secondaires n’ont pas été plus fréquents. “Les cas réfractaires sous traitement de base ont bien répondu à la nouvelle substance”, a déclaré le professeur Schwarting.

L’expert a qualifié d'”énormément efficace” l’effet de l’afrinolumab sur cette patiente. Il a toutefois nuancé son propos en précisant qu’il n’existe actuellement aucune autorisation de mise sur le marché pour le lupus néphrétique et que les données à long terme font également défaut. “Nous considérons désormais le belimumab comme une sorte de médicament de base, mais une atteinte cutanée intense, une réfractaire au traitement et une réponse rapide plaident en faveur de l’anifrolumab”. Bien que la substance active ne soit pas autorisée en monothérapie, des cas isolés comme celui décrit montrent que pour certains patients sous anifrolumab, il n’est même plus nécessaire de continuer à administrer de la cortisone ou un immunosuppresseur, conclut-il.

Congrès : DGIM 2023

Sources :

1. Sitzung «Was können die neuen Lupus-Medikamente?»; Vortrag: «Fall 1 – Belimumab»; 129. Kongress der DGIM, 22.04.2023.
2. Sitzung «Was können die neuen Lupus-Medikamente?»; Vortrag: «Fall 2 – Anifrolumab»; 129. Kongress der DGIM, 22.04.2023.

InFo RHEUMATOLOGIE 2023; 5(1): 18–20