Lors de l’ASCO-GI à San Francisco, l’accent a parfois été mis sur le carcinome hépatocellulaire. Comment optimiser le traitement et quelles sont les options pour les patients qui progressent pendant ou après un traitement au sorafénib ou qui ne tolèrent pas du tout la substance active ? Une étude de phase III récente a montré que l’évérolimus n’apportait pas de bénéfice en termes de survie globale.
(ag) Selon Andrew X. Zhu, MD, Boston, on peut tirer la conclusion suivante de l’évolution à ce jour du sorafénib, un inhibiteur de multi-kinases, dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) :
- Efficacité modérée dans le CHC avancé avec cirrhose dite de type Child-A
- La gestion de la toxicité et de la dose est essentielle
- Grande variabilité des résultats en fonction de la région géographique, de l’étiologie et de la sévérité de la cirrhose.
- Mécanisme d’action inconnu du sorafénib en termes de bénéfice clinique et de résistance
- Pas de biomarqueurs prédictifs valides pour le sorafénib dans le CHC.
Même après l’échec du sorafenib, il n’existe à ce jour aucune option thérapeutique efficace pour le CHC avancé. “L’étude de phase III EVOLVE-1 a maintenant évalué l’efficacité et la sécurité de l’évérolimus chez ce groupe de patients”.
Au total, 546 patients ont été inclus dans l’étude, dont 362 ont reçu de l’évérolimus (à la dose de 7,5 mg/j) et 184 un placebo. Les participants souffraient d’un CHC de stade B ou C (selon la classification dite BCLC) au moment du début de l’étude. Ils étaient en progression pendant ou après le traitement par sorafénib (80,8%) ou ne supportaient pas un tel traitement (19%). Le médicament en question a été administré en continu jusqu’à la progression. En outre, une toxicité intolérable a été l’une des raisons de l’abandon.
Critère d’évaluation principal : le critère d’évaluation principal était la survie globale.
Les critères d’évaluation secondaires : Le temps jusqu’à la progression, le degré de contrôle de la maladie et la sécurité constituaient les critères d’évaluation secondaires.
Résultats : La médiane de survie globale était de 7,56 mois sous évérolimus et de 7,33 mois sous placebo. La différence n’était donc pas significative (p=0,675). Le temps médian jusqu’à la progression était de 2,96 mois (évérolimus) et de 2,6 mois (placebo), et le taux de contrôle de la maladie de 56,1% et 45,1% (p=0,010). Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents ont été l’anémie, l’asthénie, la perte d’appétit et l’augmentation de la charge virale de l’hépatite B. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents ont été l’anémie, l’asthénie et la perte d’appétit.
“Les résultats montrent que l’évérolimus ne peut pas améliorer la survie globale chez ce groupe de patients. Le profil de sécurité était cohérent avec les études précédentes”, a résumé Zhu. “De même, une autre étude de phase III a conclu que le brivanib ne permettait pas non plus d’améliorer significativement la survie globale en deuxième ligne par rapport au placebo [1]. En outre, plusieurs autres études n’ont pas réussi à démontrer la supériorité de certains agents comme le sunitinib, le brivanib et le linifanib (inhibiteurs de tyrosine kinase) par rapport au sorafénib en première ligne. Le profil de sécurité des substances comparées était même généralement moins bon. Au vu de ces résultats, la recherche de nouveaux agents moléculaires pour la forme avancée du CHC devient d’autant plus importante”.
Que pouvons-nous apprendre des études qui ont échoué ?
Selon Zhu, plusieurs points doivent être pris en compte si l’on veut tirer les leçons des essais de phase III qui ont échoué jusqu’à présent :
- Les données de phase II pour les évaluations d’efficacité doivent être plus robustes.
- Les critères d’évaluation tels que le taux de réponse global, le temps jusqu’à la progression et la survie sans progression ont leurs limites.
- La sécurité et la tolérance des substances actives/régimes testés sont importantes.
- L’hétérogénéité clinique et biologique du CHC influence l’effet des thérapies ciblées.
De nouvelles substances prometteuses
Plusieurs agents qui inhibent les voies de l’hépatocarcinogenèse sont en cours de développement clinique :
Agents anti-angiogéniques : Les CHC sont des tumeurs vasculaires présentant des taux élevés de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui est l’un des principaux facteurs de l’angiogenèse des tumeurs hépatiques et qui est associé à une moins bonne survie. L’inhibition de l’angiogenèse est une stratégie thérapeutique possible qui fait l’objet de recherches intensives depuis longtemps dans le domaine du CHC. Actuellement, le pazopanib, le lenvatinib, l’axitinib et le ramucirumab, par exemple, sont en cours de développement clinique (tableau 1).
les inhibiteurs de mTOR : Alors que les données précliniques montrent que les inhibiteurs de mTOR sont efficaces pour inhiber la croissance cellulaire et la vascularisation tumorale, l’évérolimus, par exemple, a échoué dans l’étude de phase III susmentionnée. Mais d’autres inhibiteurs de mTOR sont également en cours de développement, comme le temsirolimus et le sirolimus.
Inhibiteurs de la MET : dans une étude de phase II, le tivantinib a permis de retarder la progression chez les patients atteints de CHC en deuxième ligne par rapport au placebo, en particulier dans les tumeurs présentant des taux élevés de MET [2]. C’est pourquoi la molécule est actuellement en phase III.
“En fin de compte, il est urgent de trouver de nouvelles voies thérapeutiques. Les échecs de certaines molécules en phase III ne doivent pas faire oublier que de nombreux nouveaux médicaments sont actuellement en cours de développement et que la recherche est intense dans ce domaine. Cela laisse espérer que de nouveaux progrès sont à venir dans le traitement du CHC”, conclut Zhu. “Néanmoins, le sorafénib reste le seul agent systémique autorisé pour le CHC. Il est important que nous essayions de trouver de nouvelles voies d’action et de prédire la réponse à chaque traitement à l’aide de biomarqueurs prédictifs et de classifications moléculaires”.
Source : “Advances in the Management of Liver Cancer”, General Session 4 à l’ASCO-GI – Gastrointestinal Cancers Symposium, 16-18 janvier 2014, San Francisco
Littérature :
- Llovet JM, et al : Brivanib chez les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire avancé qui étaient intolérants au sorafénib ou pour lesquels le sorafénib a échoué : Résultats de l’étude randomisée de phase III BRISK-PS. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 3509-3516.
- Santoro A, et al : Tivantinib pour le traitement de deuxième ligne du carcinome hépatocellulaire avancé : une étude randomisée, contrôlée par placebo de phase 2. Lancet Oncol 2013 ; 14 : 55-63.
InFo Oncologie & Hématologie 2014 ; 2(3) : 33-34
