Lors du congrès de l’ASCO de cette année, les desiderata actuels de la recherche sur le mélanome ont été présentés. L’immunothérapie est considérée comme la base du traitement adjuvant actuel, la radiothérapie n’étant plus recommandée en raison d’un bénéfice trop faible en termes de taux de survie. L’analyse génétique pronostique est prometteuse car elle pourrait être utilisée pour le diagnostic. En outre, elle permettra peut-être à l’avenir de prédire les réponses thérapeutiques, par exemple au traitement immunitaire.
John M. Kirkwood, de l’Université de Pittsburgh, a abordé le traitement adjuvant du mélanome. Le traitement adjuvant n’est pas encore utilisé pour les mélanomes résécables à faible risque de stade IA, IB, IIA, pour lesquels la prévention est surtout importante. Elle n’est utilisée que pour les mélanomes résécables à risque moyen et élevé de stade IIB, IIIA et IIIB.
Un traitement systémique est nécessaire pour les formes avancées et inrésécables de stade III ou IV. Le principe de base du traitement adjuvant est le suivant :
- Ce setting offre une meilleure possibilité de réduire la mortalité, les taux de récidive et la morbidité.
- L’efficacité systémique en cas de maladie avancée a jusqu’à présent fourni la justification de la recherche adjuvante.
Traitements adjuvants
RadiothérapieIl existe un historique d’échecs dans les études qui ont tenté d’utiliser la radiothérapie (RT) comme traitement adjuvant. Il existe de fortes convictions quant à son efficacité, mais pas de données fiables concernant la RT régionale avec des programmes conventionnels ou hypofractionnés. Par exemple, les deux essais RTOG93-10 et ECOG 3695 ont été interrompus prématurément en raison du manque de significativité des données”, a déclaré le professeur Kirkwood. En revanche, une étude randomisée menée par Burmeister et ses collègues [1] en 2012 conclut que la radiothérapie adjuvante (ART) devrait être discutée chez les patients atteints de mélanome métastatique qui présentent un risque élevé de récidive dans la région ganglionnaire et qui ont déjà subi un curage ganglionnaire. Le risque de récidive a été significativement réduit par la TAR par rapport au groupe témoin, mais pas le taux de survie sans récidive ni le taux de survie global.
La radiothérapie comporte également plusieurs risques : La fibrose tissulaire sous-cutanée et le lymphœdème étaient plus graves avec la TAR, et les séquelles les plus courantes sont la dermatite, le sérome et d’autres dommages à la peau.
Globalement, selon le professeur Kirwood, bien que la TAR permette un contrôle locorégional, elle ne peut plus être recommandée pour le traitement du mélanome en raison de son faible bénéfice en termes de taux de survie sans récidive et de survie globale.
Inhibiteur du VEGF bevacizumab : l’étude AVAST-M a été présentée par le Dr Philippa Corrie, Cambridge. Cette étude randomisée évalue le bevacizumab (Avastin®), un inhibiteur du VEGF, en tant que traitement adjuvant réalisé après la résection de mélanomes cutanés de stade IIB, IIC et III de l’AJCC. L’analyse intérimaire de cette étude présentée au congrès n’a pas montré d’amélioration du taux de survie global, mais une période d’observation plus longue est nécessaire pour enregistrer le taux de survie à 5 ans. Dans l’ensemble, un traitement adjuvant par bevacizumab a toutefois permis d’augmenter l’intervalle sans maladie et a été bien toléré pendant un an dans ce groupe de patients.
Traitement par IFNα : en ce qui concerne le traitement adjuvant par interféron alfa-2b pégylé (PEG-IFN-α-2b) dans les mélanomes de stade III, les résultats à long terme [2] de 2012 montrent qu’il a eu un effet positif tout juste significatif sur la survie sans récidive, même après 7,6 ans. Toutefois, l’effet était moindre par rapport aux résultats obtenus après 3,8 ans. En outre, aucun effet significatif n’a été observé
Les résultats de l’étude ont montré qu’il n’y avait pas d’influence sur la survie sans métastases distantes (DMFS) ou sur le taux de survie global.
Voies de recherche actuelles
Selon le professeur Kirkwood, l’immunothérapie est la pierre angulaire du traitement adjuvant en 2013. Le rôle de l’ipilimumab est évalué, ainsi que les combinaisons visant à améliorer la survie sans récidive et la survie globale et à réduire la toxicité. Les inhibiteurs moléculaires ont révolutionné le traitement du mélanome BRAF, leur importance pour le traitement adjuvant est étudiée. De même, des recherches sont prévues sur l’utilisation adjuvante des anti-PD1 et des anti-PDL1. Un vaccin MAGE A3 est en cours de développement.
Analyses génétiques
Les analyses génétiques sont précieuses car elles pourraient avoir une pertinence diagnostique, être corrélées aux phénotypes cliniques et prédire le pronostic et la réponse thérapeutique (tableau 1). Cependant, il n’existe pas encore de marqueurs fiables permettant de prédire la réponse aux immunothérapies, par exemple, en raison du manque de données prospectives provenant de grandes cohortes de patients.
Les mutations de BRAF, en particulier les formes rares telles que V600K et V600R, sont relativement fréquentes chez les patients atteints de mélanome de la tête et du cou. Beaucoup de ces patients porteurs de mutations V600K/R développent par la suite des métastases lymphatiques. En outre, par rapport au V600E largement répandu, le V600K semble davantage associé à une peau endommagée par le soleil, à un âge croissant et à une période sans maladie plus courte entre le diagnostic et la formation de métastases à distance [3]. Les mutations BRAF/NRAS sont
une répartition différente selon la région géographique, selon qu’une population est génétiquement homo ou hétérogène (par exemple, l’île de Sardaigne par rapport à l’Italie). Le plus souvent, ils semblent être corrélés à l’âge et à l’augmentation de la taille (tableau 2).
Source : Réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), 31 mai au 4 juin 2013, Chicago
Littérature :
- Burmeister BH, et al : Radiothérapie adjuvante versus observation seule pour les patients à risque de rechute du champ lymphatique après lymphadénectomie thérapeutique pour mélanome : un essai randomisé. The Lancet Oncology 2012 ; 13(6) : 589-597.
- Eggermont AMM, et al : Résultats à long terme de l’essai randomisé de phase III EORTC 18991 de traitement adjuvant par l’interféron alfa-2b pégylé versus observation dans le mélanome de stade III réséqué. Publié en ligne avant impression le 24 septembre 2012, doi : 10.1200/JCO.2011.41.3799.
- Menzies AM, et al : Distinguishing clinicopathologic features of patients with V600E and V600K BRAF-mutant metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2012 Jun 15 ; 18(12) : 3242-3249. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-0052. Epub 2012 Apr 24.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2013 ; 8 (10) : 32-34
