L’enzalutamide (Xtandi®) prolonge la survie chez les hommes dont le cancer de la prostate métastasé et résistant à la castration est en progression après chimiothérapie. Mais l’inhibiteur oral de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes est-il également efficace chez les patients qui ont déjà subi une déprivation androgénique, mais qui n’ont pas encore reçu de chimiothérapie ? Enfin, il est urgent de trouver des thérapies moins toxiques et donc accessibles aux patients qui tolèrent mal la chimiothérapie (en raison de comorbidités préexistantes, par exemple). Une mise à jour de l’étude PREVAIL lors du congrès de l’EAU à Madrid [1] a confirmé les bons résultats de l’analyse intérimaire de 2014 [2].
L’étude de phase III en double aveugle a inclus un total de 1 717 patients atteints d’un cancer de la prostate métastasé qui présentaient une progression du PSA et/ou radiographique sous traitement par analogues de la LHRH ou après orchidectomie. Ils ont été randomisés pour recevoir soit l’enzalutamide à la dose de 160 mg, soit un placebo, une fois par jour. Le statut de performance ECOG était de grade 0 ou 1. Les hommes étaient soit asymptomatiques, soit souffraient de symptômes légers. Une privation continue d’androgènes était considérée comme une condition préalable à l’inclusion dans l’étude. Les traitements anti-androgènes antérieurs et l’administration concomitante de glucocorticoïdes étaient autorisés. Aucun des hommes n’avait reçu auparavant de chimiothérapie cytotoxique, de kétoconazole ou d’abiratérone.
Critères d’évaluation primaires et secondaires
Les critères d’évaluation primaires étaient la survie sans progression radiographique et la survie globale. Le traitement a été poursuivi jusqu’à l’apparition d’effets secondaires inacceptables ou jusqu’à la progression radiographique et donc jusqu’à l’initiation d’une chimiothérapie ou d’un traitement par un autre agent.
Les critères d’évaluation secondaires comprenaient notamment les délais d’initiation de la chimiothérapie cytotoxique, le premier événement associé au squelette, la progression du PSA et le taux d’hommes présentant une diminution d’au moins 50 % du PSA.
Nette augmentation de la survie
Après 540 décès, l’analyse intérimaire prévue a été effectuée et a montré un bénéfice clair du traitement actif :
- A un an, le taux de survie sans progression radiographique était de 65% dans le groupe enzalutamide et de 14% dans le groupe placebo, soit une réduction du risque de 81% (HR 0,19 ; IC à 95% 0,15-0,23 ; p<0,001).
- Au moment de la coupure des données, la survie globale était de 72% (626 patients) dans le groupe traité activement et de 63% (532 patients) dans le groupe témoin. Le risque de mortalité a donc été significativement réduit de 29% avec l’enzalutamide (HR 0,71 ; IC à 95% 0,60-0,84 ; p<0,001). Il faut garder à l’esprit que les patients du groupe placebo avaient reçu plus tôt et plus souvent un traitement efficace par docétaxel ou abiratérone que ceux du groupe enzalutamide. Au moment de l’analyse, de nombreux patients étaient donc déjà traités par des thérapies supplémentaires.
- Tous les critères d’évaluation secondaires ont montré des avantages significatifs pour l’enzalutamide : délai avant l’initiation de la chimiothérapie cytotoxique (HR 0,35), avant le premier événement associé au squelette (HR 0,72), avant la progression du PSA (HR 0,17) et le taux de personnes ayant une diminution d’au moins 50 pour cent du PSA (78 vs 3%).
Profil d’effets secondaires
Les effets secondaires associés au traitement les plus fréquents et cliniquement significatifs étaient la fatigue et l’hypertension. 43% (enzalutamide) vs 37% (placebo) des patients ont subi un événement de grade 3 ou plus. En revanche, le délai médian de survenue d’un tel événement était nettement plus long sous traitement actif (22,3 contre 13,3 mois). Dans les deux groupes, le même nombre de patients ont interrompu le traitement en raison d’un effet indésirable (6%).
Mise à jour au congrès de l’EAU
Comme les résultats étaient déjà si clairs à l’époque, l’étude a été débridé et les résultats ont été définis comme définitifs. Les patients placebo ont été autorisés à passer à l’autre bras. La mise à jour présentée au congrès de l’EAU 2015 a clairement confirmé les résultats de l’analyse intérimaire : après 784 décès, un avantage significatif de quatre mois en termes de survie globale a été démontré avec l’enzalutamide (contre 2,2 mois dans l’analyse intérimaire). La durée médiane de survie a été de 35,3 mois sous enzalutamide et de 31,3 mois sous placebo.
Les auteurs de l’article publié en 2014 ont conclu que le risque de mortalité et le risque de progression radiographique pouvaient être significativement réduits sous enzalutamide. En outre, le délai avant l’initiation d’une chimiothérapie avec la substance active a pu être retardé de 17 mois en moyenne. La mise à jour après 784 décès confirme la robustesse des résultats de la première évaluation.
Littérature :
- Tombal B, et al. : Late Breaking News Plenary Session dans le cadre de la réunion annuelle de l’Association européenne d’urologie (EAU), 24 mars 2015, Madrid
- Beer TM, et al : Enzalutamide dans le cancer de la prostate métastatique avant la chimiothérapie. N Engl J Med 2014 ; 371 : 424-433.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015 ; 3(6) : 6
