En tant que trouble de la coagulation héréditaire le plus fréquent, le syndrome de Von Willebrand touche environ une personne sur mille. Avec les nouvelles possibilités de diagnostic et les découvertes dans le domaine de la génétique moléculaire, la question de la valeur clinique de l’analyse génétique se pose de plus en plus. Celle-ci a également fait l’objet de discussions passionnées dans le cadre de la 63e réunion annuelle de l’American Society of Hematology (ASH).
Le test génétique pour le syndrome de von Willebrand (maladie de von Willebrand, vWD) est comme l’amour, tout le monde en parle, mais personne ne le comprend vraiment – c’est par ces mots qu’Emmanuel Favaloro, un chercheur australien renommé du Instituts de pathologie clinique et de recherche médicale sur Hôpital de Westmead à Sydney, a donné sa conférence le Réunion annuelle de l’ASH 2021. Et en effet, il existe une certaine incertitude quant à la meilleure façon de procéder. Alors que l’analyse génétique n’a pas de sens dans la plupart des cas pour le syndrome de von Willebrand de type 1, elle est recommandée pour les patients de type 2 et 3 dans les nouvelles directives qui seront publiées en 2021 [2].
Le syndrome de von Willebrand : petit rappel des faits
Le syndrome de von Willebrand a été décrit pour la première fois en 1926 comme une “pseudo-hémophilie” chez une jeune femme qui s’est vidée de son sang au cours de l’une de ses premières règles. Le Dr Erik von Willebrand est considéré comme le découvreur – nomen est omen. Cette maladie autosomique se définit par des anomalies quantitatives ou qualitatives du facteur von Willebrand (vWF), la prévalence symptomatique est d’environ 1/1000. Bien que les hommes et les femmes soient formellement touchés de la même manière, le diagnostic est deux à trois fois plus fréquent chez les femmes en raison des complications gynécologiques. Le plus souvent, le syndrome de von Willebrand se manifeste par une augmentation des saignements des muqueuses, auxquels s’ajoutent, dans les cas graves, des hémorragies musculo-squelettiques.
Selon la classification récemment révisée de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), le tableau clinique est grossièrement divisé en trois types (tab. 1). En principe, on distingue les thromboses qualitatives (type 2) et des changements quantitatifs (types 1 et 3) du vWF. En 2021, le sous-type 1C, défini par une dégradation accrue du vWF, a été ajouté à la classification. Le type 1 syndrome de von Willebrand – c’est-à-dire des altérations quantitatives légères à modérées du vWF – est de loin le plus souvent diagnostiqué, suivi du type 2. l’absence presque totale de vWF dans le cadre d’un syndrome de von Willebrand de type 3 est extrêmement rare et touche environ une personne sur un million.
Outre le traitement symptomatique à l’aide d’anti-fibrinolytiques comme le cyklokapron et la pilule contraceptive chez les femmes, il existe également des traitements qui s’attaquent directement au FvW. Il s’agit de la desmopressine (DDAVP), qui favorise la libération de vWF par les cellules endothéliales, et de vWF recombinant ou dérivé du plasma sanguin. En principe, le traitement est similaire pour tous les types de syndrome de von Willebrand et dépend du degré de gravité. Dans les cas plus graves, le vWF doit généralement être remplacé, car l’effet du DDAVP diminue rapidement après une courte durée de traitement.
Différents tests de dépistage et de confirmation sont utilisés pour établir le diagnostic (tab. 2). De même, l’anamnèse joue un rôle décisif. L’hémogramme, le temps de prothrombine et le temps de thromboplastine partielle pouvant être normaux, des méthodes de dépistage plus spécifiques sont nécessaires. Le plus souvent, un panel de trois outils de diagnostic est réalisé pour détecter les antigènes vWF, l’activité vWF plaquettaire-dépendante et l’activité du facteur VIII. Si, dans le cadre de ces investigations, la suspicion d’un syndrome de von Willebrand se confirme, d’autres tests sont utilisés pour confirmer et identifier le sous-type vWD.
Le test génétique est controversé
Dans le cadre du dépistage plus poussé, l’analyse génétique joue également un rôle jusqu’à présent controversé. Étant donné que le traitement ne varie pas d’un sous-type à l’autre et qu’il existe d’autres méthodes moins coûteuses de classification de la maladie, on peut se demander s’il est utile de procéder à une caractérisation génétique. Leur disponibilité varie, mais augmente de plus en plus. Il ne faut pas négliger les éventuels effets négatifs sur les personnes concernées, car la réalisation de tests génétiques peut par exemple entraîner des problèmes d’assurance et de stigmatisation. En fin de compte, selon les experts présents à la réunion annuelle de l’ASH, l’analyse génétique du sous-type le plus courant de vWD, le type 1, n’est généralement pas utile – notamment parce qu’une variante génétique correspondante n’est détectée que dans environ 65% des cas et qu’elle n’a aucune incidence sur la prise en charge.
Même si la caractérisation génétique de la maladie, obtenue pour la première fois en 1984, a beaucoup progressé, la base de données est encore pleine d’erreurs et de lacunes. Par exemple, il existe quelques “variants of uncertain clinical significance” et certaines modifications génétiques n’ont pas encore été clairement attribuées à leurs phénotypes respectifs. Néanmoins, l’un des avantages des tests génétiques est qu’ils peuvent être effectués de manière centralisée, ce qui offre de bonnes possibilités de standardisation. Le gène vWF est localisé sur le bras court du chromosome 12.
Quand l’analyse génétique est-elle utile ?
En dépit de toutes les réserves, il existe certaines situations dans lesquelles le dépistage génétique du syndrome de von Willebrand est déjà très important. En particulier pour les sous-types 2B, 2N et 3 de l’ADV, elle peut fournir des informations supplémentaires importantes et cliniquement pertinentes – d’une part pour faire la distinction avec d’autres troubles de la coagulation et d’autre part pour le conseil génétique et l’évaluation du risque thérapeutique. Des mutations peuvent être détectées dans le syndrome de von Willebrand de type 2 dans environ 90% des cas, et dans le type 3 dans environ 85% des cas. De nouvelles lignes directrices ont été publiées en 2021 concernant la procédure diagnostique optimale intégrant les analyses génétiques [2].
Ces derniers recommandent la réalisation d’un test génétique aussi bien en cas de suspicion de sous-types 2A, 2B ou 2N de vWD [2]. Il s’agit avant tout de se démarquer de ce que l’on appelle le “Platelet-type syndrome de von Willebrand” (également connu sous le nom de “pseudotype”) et l’hémophilie A. En effet, le syndrome de von Willebrand de type 2B – typiquement caractérisé par une affinité accrue pour les plaquettes, une analyse multimérique anormale et une thrombocytopénie – ressemble fortement à la Type de plaquette. Cependant, alors que dans ce dernier cas, la mutation déclenchante se trouve dans le gène des plaquettes, dans le syndrome de von Willebrand de type 2B, elle est localisée dans le gène vWF. Cela a des conséquences importantes sur la prise en charge : le “vrai” syndrome de von Willebrand est traité par remplacement du vWF, le pseudotype par l’administration de plaquettes. Le type Platelet est transmis selon un mode autosomique dominant. La cause en est une mutation de gain de fonctionde la glycoprotéine qui se lie au vWF. Cela conduit à une interaction excessive et inutile entre les plaquettes et le vWF, avec une consommation consécutive des deux composants – et un tableau clinique qui correspond souvent au “vrai” syndrome de von Willebrand de type 2B est confondu. On estime qu’environ 15% de la population de type 2B en réalité un syndrome de von Willebrand de type plaquette [3].
Il existe également un diagnostic différentiel important avec le syndrome de von Willebrand de type 2N (“Normandie”) : l’hémophilie A. Dans ce sous-type, les niveaux de facteur VIII sont classiquement plus bas que les niveaux de vWF – une constellation qui n’existe dans le syndrome de von Willebrand que pour le type 2N et est associée à l’hémophilie A peut être confondu. Ainsi, les nouvelles lignes directrices recommandent, en cas de suspicion de type 2N vWD le test génétique ciblé et/ou la détermination de la capacité de liaison du vWF au facteur VIII [2]. Ce n’est qu’en identifiant correctement la maladie sous-jacente qu’un traitement adéquat – soit par substitution du facteur VIII, soit par substitution du vWF – peut être assuré.
Contrairement au syndrome de von Willebrand de type 2, le diagnostic du syndrome de von Willebrand de type 2 est plus difficile. 3 généralement résolus avant le test génétique. Néanmoins, cela peut être utile pour cette forme rare de la maladie à transmission autosomique récessive – bien que la localisation de la mutation déclenchante soit plus variable que pour les types génétiquement plus clairement caractérisés. 2A, B et N. D’une part, l’analyse génétique peut jouer un rôle important dans le conseil génétique aux personnes atteintes et à leurs proches, d’autre part, elle fournit des informations précieuses pour l’évaluation des risques d’un traitement par vWF exogène. Ainsi, les grandes délétions prédisposent à la formation d’allo-anticorps sous traitement. Les patients présentant des modifications du propeptide vWF semblent également présenter un risque de saignement plus important que les personnes atteintes de mutations à d’autres endroits.
En fin de compte, le bénéfice du test génétique pour le type 1 de von Willebrand – et donc chez plus de 70% de toutes les personnes atteintes – est actuellement discutable. Outre la corrélation génotype-phénotype insuffisamment caractérisée, la conséquence thérapeutique de telles analyses fait également défaut. Pour les types 2 et 3, en revanche, l’analyse génétique peut être tout à fait utile et occupe déjà une place importante dans le diagnostic différentiel, l’évaluation des risques et le conseil génétique.
Congrès : 63e réunion annuelle de l’ASH
Source/littérature :
- Spotlight Session “Genetic Testing for von Willebrand Disease”, Paula James et Emmanuel Favaloro, 13.12.2021, 63e ASH Annual Meeting, Atlanta, États-Unis.
- James PD, et al. : ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 ; 5(1) : 280-300.
- Othman M : Maladie de von Willebrand à plaquettes : un trouble hémorragique rare, souvent mal diagnostiqué et sous-diagnostiqué. Semin Thromb Hemost. 2011 ; 37(5) : 464-469.
InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2022 ; 10(1) : 38-40
