Quelle est l’importance des gènes dans le traitement du cancer du sein ?

Oncotype ^DX®, ^MammaPrint® et ^{EndoPredict®} sont des tests d’analyse génétique validés ayant une valeur pronostique avérée. L’utilisation des tests peut actuellement se faire dans le cancer du sein précoce (luminal A/B) dans la zone intermédiaire pour aider à la décision. Des études prospectives randomisées sur la valeur prédictive des tests (TailorX, PlanB et MINDACT) sont encore attendues. Les coûts sont couverts par les caisses depuis janvier 2015.

Déterminer quelles patientes peuvent bénéficier ou non d’une chimiothérapie adjuvante est l’une des questions clés de tout conseil interdisciplinaire. Les tests actuellement proposés sur le marché promettent une meilleure spécificité par rapport aux paramètres clinico-pathologiques conventionnels et devraient permettre d’éviter des chimiothérapies inutiles. Il existe une incertitude thérapeutique, en particulier chez les patientes présentant un profil de risque dit intermédiaire, à laquelle les tests visent à remédier. Jusqu’à présent, le risque de récidive était évalué en fonction des facteurs de risque tels que la biologie de la tumeur, le grade, la propagation de la tumeur, le statut des ganglions lymphatiques et l’âge. Dès 2000, les travaux de Perou et al. décrit l’hétérogénéité des tumeurs et leur classification en sous-types moléculaires. La formation de clusters d’expression génique donne lieu à des sous-types intrinsèques tels que Luminal (A et B), Her2 enriched et basal like. Cependant, des données récentes montrent que ces sous-types ne sont pas uniformes en eux-mêmes et qu’ils présentent donc des pronostics différents. La détermination des récepteurs hormonaux, du récepteur Her2 et du facteur de prolifération Ki67 permet également d’identifier ces sous-types, classés en clusters d’expression génique, par immunohistochimie.

La classification des patientes en luminal A ou B est imprécise dans la zone intermédiaire du Ki67. Ainsi, les patientes atteintes d’un cancer du sein précoce peuvent recevoir une chimiothérapie inutile.

Quels sont les tests disponibles ?

Les tests suivants sont actuellement les plus utilisés en Europe :

Oncotype ^DX® (GenomicHealth Inc., Redwood City, États-Unis) : est un test pronostique pour les patientes atteintes d’un cancer du sein avec des récepteurs aux œstrogènes positifs. Le test est réalisé à l’aide d’une transcription inverse, suivie d’une PCR quantitative (RT-qPCR). Le tissu est fixé au formol et inclus dans de la paraffine (FFPE). Les niveaux d’expression génique de 21 gènes (16 gènes d’information et cinq gènes de référence) sont déterminés (figure 1).

Un algorithme mathématique est ensuite utilisé pour calculer le score de récidive (RS). Le RS est un score pronostique continu (échelle : 1-100) qui est encore aujourd’hui divisé en trois groupes de risque (“low-risk”, RS : <18 ; “intermediate-risk”, RS : 18-30 ; “high-risk”, RS : >30). Le test est effectué de manière centralisée aux États-Unis. Un grand nombre d’études de validation prospectives-rétrospectives sont disponibles [1–3]. Des analyses économiques de la santé/des études d’impact sur la décision sont disponibles [4–6].

La valeur prédictive du test pour la réponse à la chimiothérapie par CMF ou FAC (5-fluorouracile, doxorubicine/adriamycine, cyclophosphamide) a été étudiée rétrospectivement sur des tissus tumoraux archievés. Les patientes ayant un faible RS n’ont pas montré de bénéfice de cette chimiothérapie [7].

^{EndoPredict®} (Sividon Diagnostics GmbH, D) : Est un test pronostique pour les cancers du sein ER-positifs et HER2-négatifs. Il est déterminé par RT-qPCR à partir de FFPE. Le niveau d’expression génique de douze gènes (huit gènes d’information et quatre gènes de référence) est déterminé et un score pronostique (EP) est calculé à l’aide d’un algorithme mathématique. Le score évolue entre 1 et 15 et comporte deux groupes de risque : EP ≤5 = “low-risk”, EP >5 = “high-risk”. De plus, le test EndoPredict® a été complété par un score de risque moléculaire, clinique et pathologique (score EPclin). Le statut ganglionnaire et la taille de la tumeur sont pris en compte dans la classification des risques. Il en résulte également deux classes de risque en “low-risk”, EPclin ≤3,3 et “high-risk”, EPclin >3,3 (fig. 2).

L’^{EndoPredict®} peut être réalisé de manière décentralisée dans le service de pathologie moléculaire. Il existe des études comparatives sur l’uPA, le PAI-1 [8]. Le test n’est pour l’instant réalisable qu’en Allemagne, en Autriche et en Suisse. Il existe de nombreuses études de validation prospectives-rétrospectives [9], mais il n’y a pas encore d’études prospectives-randomisées.

^MammaPrint® (Agendia, Amsterdam, NDL) : est le premier test d’analyse génétique approuvé par la FDA. Il s’agit d’un test d’expression génétique basé sur des puces à ADN, qui ne pouvait auparavant être réalisé que sur des tissus frais. Cela constituait un inconvénient en termes de manipulation. Depuis peu, le test peut également être effectué avec des tissus FFPE. Au total, 70 gènes d’information et plusieurs centaines de gènes de référence sont quantifiés dans le tissu tumoral afin de procéder à une classification des risques. Pour ce test également, il n’y a que deux groupes à risque. Le groupe à faible risque (“good prognosis”) présente une évolution clinique significativement meilleure que le groupe à haut risque (“poor prognosis”). C’est ce qu’ont montré de nombreuses études de validation indépendantes [10]. Le test est effectué dans un laboratoire central à Amsterdam.

Recommandations issues des lignes directrices

Les lignes directrices AGO et S3 pour le traitement du cancer du sein recommandent l’utilisation de l’Oncotype ^DX® et du test ^{EndoPredict®/EPclin} dans les cas individuels. Gallen 2013, ESMO 2013, GBR [NICE] 2013) (tableau 1).
 

Facteurs pronostiques et prédictifs

Les facteurs pronostiques évaluent l’évolution de la maladie de la patiente. Le traitement adjuvant n’est pas pris en compte, ce qui permet uniquement de prédire dans quelle mesure la situation initiale de la patiente est bonne ou mauvaise. Tous les tests mentionnés ci-dessus sont pronostiques.

Les facteurs prédictifs servent à évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant donné (réponse au traitement). Les facteurs prédictifs doivent aider à décider de la chimiothérapie dont une patiente peut bénéficier.

Résumé

Jusqu’à présent, le pronostic du carcinome mammaire précoce était déterminé sur la base de l’analyse immunohistochimique. Le facteur de prolifération Ki67 est déterminant pour la répartition en sous-groupes Luminal A ou B. La détermination immunohistochimique du Ki67 est imprécise, surtout dans la zone intermédiaire. Cela a été démontré lors d’essais interlaboratoires. Dans ce cas, les tests d’analyse génétique promettent une meilleure spécificité. Mais il est essentiel de savoir si ces tests sont également prédictifs et peuvent donc prédire le bénéfice d’une chimiothérapie. Les données actuelles montrent que l’utilisation des tests génétiques permet de réduire jusqu’à 45% les chimiothérapies planifiées en premier lieu [11,12]. Les tests ont donc un impact indéniable sur la prise de décision des médecins traitants. Une étude prospective randomisée et multicentrique a été achevée l’année dernière dans le cadre du SAKK (SAKK26/10). Elle vise à montrer l’influence de l’Oncotype ^DX® sur la prise de décision du médecin en matière de traitement adjuvant. Les résultats sont attendus en 2016.

Deux grandes études prospectives randomisées portant sur plus de 15 000 patientes (TailorX, PlanB) sont terminées. Les premiers résultats seront disponibles fin 2015 ou début 2016. début 2016. Les deux études fournissent des données sur les avantages prédictifs d’Oncotype DX®. TailorX doit également fournir une ventilation de la zone intermédiaire du score de récidive. Une autre étude prospective randomisée (MINDACT) nous fournira des données sur la valeur prédictive de ^MammaPrint®.

Dans l’attente de ces données, l’autorisation d’utilisation des tests est soutenue par des études rétrospectives. Depuis le début du mois de janvier 2015, les coûts sont pris en charge par les caisses d’assurance maladie en Suisse.
 

Le tableau 2 résume les tests d’analyse génétique mentionnés.

Littérature :

1. Paik S, et al : A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004 ; 351(27) : 2817-2826.
2. Albain KS, et al : Valeur pronostique et prédictive du test du score de récurrence de 21 gènes chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à ganglions positifs et récepteurs d’œstrogènes positifs sous chimiothérapie : une analyse rétrospective d’un essai randomisé. The Lancet Oncology 2010 ; 11(1) : 55-65.
3. Dowsett M, et al : Prediction of risk of distant recurrence using the 21-gene recurrence score in node-negative and node-positive postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen : a TransATAC study. J Clin Oncol 2010 ; 28(11) : 1829-1834.
4. Klang SH, et al : Economic implications of 21-gene breast cancer risk assay from the perspective of an Israeli-managed health-care organization. Value in health : the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 2010 ; 13(4) : 381-387.
5. Kondo M, et al : Evaluation économique de la signature 21-gène (Oncotype DX) dans le cancer du sein de stade précoce, ganglions lymphatiques négatifs/positifs, récepteurs hormonaux positifs, sur la base de l’étude de validation japonaise (JBCRG-TR03). Breast Cancer Res Treat 2011 ; 127(3) : 739-749.
6. Geffen DB, et al : The impact of the 21-gene recurrence score assay on decision making about adjuvant chemotherapy in early-stage estrogen-receptor-positive breast cancer in an oncology practice with a unified treatment policy. Ann Oncol 2011 ; 22(11) : 2381-2386.
7. Paik S, et al : Expression des gènes et bénéfice de la chimiothérapie chez les femmes atteintes d’un cancer du sein Node-Negative, Estrogen Receptor-Positive. JCO Early Release, published online ahead of print May 23 2006.
8. Ettl J, et al : Comparaison prospective des scores uPA/PAI-1 et EndoPredict-clin dans le cancer du sein ER-positif, HER2-négatif : impact sur la stratification des risques et les décisions de traitement. J Clin Oncol 2013 ; 31 (suppl ; abstr 581).
9. Filipits M, et al : A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. Clin Cancer Res 2011 ; 17(18) : 6012-6020.
10. Buyse M, et al : Validation et utilité clinique d’une signature pronostique de 70 gènes pour les femmes atteintes d’un cancer du sein ganglionnaire négatif. J Natl Cancer Inst 2006 ; 98(17) : 1183-1192.
11. Goodwin MCHJ, Diego M, Frazier TG : Impact de l’Oncotype DXTM recurrence score and tumor size on making chemotherapy decisions in breast cancer patients. Document présenté au San Antonio Breast Cancer Symposium 2009.
12. Guth AAFS, et al : Utilization of Oncotype DX to predict chimiotherapy use in an innercity population. Paper presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2011.

InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2015 ; 3(2) : 5-8