Les Hot Line Sessions sont traditionnellement les événements les plus fréquentés du congrès de l’ESC, car elles présentent les nouveaux résultats d’études pertinentes pour la pratique et susceptibles de changer la pratique dans l’ensemble du champ thématique de la recherche en cardiologie. Cette année encore, quelques résultats passionnants ont été obtenus, notamment dans le domaine de l’insuffisance cardiaque.
Tout d’abord, les résultats étonnants du programme ODYSSEY, qui a testé les nouveaux inhibiteurs de PCSK9, ont naturellement attiré l’attention. Ils sont abordés ailleurs dans ce numéro (rapport du congrès sur le Sommet de la prévention, p. 22). Mais quelles sont les études les plus attendues ? En voici une sélection.
PARADIGM HF : une percée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque ?
L’étude la plus importante à ce jour dans le domaine du traitement de l’insuffisance cardiaque a déjà fait les gros titres au printemps : Elle a été interrompue sur l’avis d’un comité indépendant. Cette décision a été prise en raison du “bénéfice considérable” du LCZ696 par rapport à l’énalapril, un inhibiteur de l’ECA. Une randomisation a été effectuée sur 8399 patients présentant une NYHA de classe II-IV et une fraction d’éjection égale ou inférieure à 40%. Ils ont reçu soit LCZ696 (200 mg deux fois par jour, n=4187), soit l’énalapril (10 mg deux fois par jour, n=4212) en plus du meilleur traitement existant. LCZ696 est un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine et de la neprilysine (ARNI). Il dispose d’un mécanisme d’action unique et réduit apparemment la charge de travail du cœur insuffisant.
Les chercheurs avaient entrepris de prouver qu’un traitement sans IEC était possible et efficace – comme le montrent les données actuelles, avec un succès exceptionnel : par rapport à l’énalapril, le LCZ696 a réduit de manière hautement significative le risque de décès d’origine cardiovasculaire de 20% (13,3 vs 16,5%) et le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 21% (12,8 vs 15,6%). Le risque global de mortalité (critère d’évaluation secondaire) a été significativement réduit de 16% sous LCZ696 par rapport à l’énalapril (17,0 vs 19,8%).
Le critère d’évaluation principal, qui combine les décès d’origine cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, a montré une réduction du risque de 20% (21,8 vs 26,5%, p=0,0000002).
Il n’y a pas eu de problèmes de sécurité pertinents avec la nouvelle molécule : bien que les patients sous LCZ696 aient présenté une hypotension symptomatique significativement plus fréquente, celle-ci a très rarement nécessité l’arrêt du traitement. Au contraire, les patients du groupe LCZ696 ont même été moins nombreux à arrêter leur traitement en raison d’effets secondaires que ceux du groupe énalapril (10,7 vs 12,3%, p=0,03). De même, les angio-œdèmes graves observés avec une substance active apparentée ne se sont pas multipliés.
Les auteurs soulignent la pertinence de l’étude en raison de ses résultats impressionnants : contrairement à d’autres études, le LCZ696 n’a pas été comparé à un placebo, mais à l’IEC standard à la dose standard, c’est-à-dire à une pierre angulaire incontestée du traitement standard. L’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis et en Europe n’est donc qu’une question de temps, d’autant plus que le LCZ696 a reçu le statut Fast Track de la part de la FDA. L’étude vient d’être publiée dans le New England Journal of Medicine [1].
CONFIRM-HF : la substitution intraveineuse de fer est bénéfique
CONFIRM-HF avait pour objectif de répondre à la question de savoir dans quelle mesure les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et présentant une carence en fer confirmée tiraient un bénéfice symptomatique d’une substitution en fer par voie intraveineuse pendant 52 semaines (n=152). Le fer administré par voie intraveineuse était une solution de fer-carboxymaltose (FCM). 152 autres patients ont reçu une solution saline (placebo).
Les chercheurs se sont surtout intéressés à l’efficacité et à la sécurité à long terme d’une substitution en fer. La carence en fer est une comorbidité très fréquente dans l’insuffisance cardiaque et montre des associations avec une capacité fonctionnelle limitée, une mauvaise qualité de vie et une mortalité accrue – indépendamment de la présence d’une anémie. Au total, une dose totale médiane de 1500 mg de fer a été administrée pendant toute la durée de l’étude. Plus de 75% des patients ont eu besoin de deux injections au maximum pour maintenir la stabilité des paramètres du fer.
Par rapport au groupe placebo, les patients sous substitution de fer ont parcouru 36 mètres supplémentaires au test de marche de six minutes à la semaine 52 (p<0,001). Sur le critère d’évaluation primaire (distance du test de marche après 24 semaines), le groupe traité par le médicament a déjà obtenu un bénéfice de 33 mètres par rapport au placebo (p=0,002). Le bénéfice s’est étendu à tous les sous-groupes (patients avec ou sans anémie). D’autres améliorations significatives ont été observées dans d’autres mesures de l’état fonctionnel et de la qualité de vie sous la substitution en fer. De plus, la substitution a été associée à une réduction significative des hospitalisations dues à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque (réduction du risque de -61%). Cependant, le nombre de décès était le même dans les deux groupes, ce qui, selon les auteurs de l’étude, pourrait être dû à une période de suivi trop courte.
Il convient de noter qu’une telle amélioration stable et cliniquement significative du test de marche n’a récemment été observée que sous traitement de resynchronisation cardiaque, précisent les chercheurs. Dans l’ensemble, ils plaident pour une plus grande intégration de la substitution du fer dans les prochaines lignes directrices ESC 2016. La publication de l’étude se trouve dans l’European Heart Journal [2].
SIGNIFY : Revue EMA sur l’ivabradine
Cette étude à grande échelle a porté sur 19 102 patients atteints d’une maladie coronarienne stable (sans insuffisance cardiaque clinique) et dont la fréquence cardiaque était d’au moins 70 battements/minute. Ils ont reçu de l’ivabradine en complément du traitement standard pour réduire la fréquence.
Il s’est avéré que cette association n’avait aucun effet chez les patients atteints de maladie coronarienne stable (le critère d’évaluation principal était les événements cardiovasculaires combinés, comprenant le décès et l’infarctus du myocarde). Chez les patients présentant des formes sévères d’angine de poitrine, l’association doit être utilisée avec beaucoup de prudence. Dans ce sous-groupe, qui représentait environ 12 000 personnes, soit plus de la moitié de tous les patients, les résultats étaient significativement moins bons. Un résultat complètement inattendu qui a créé une grande surprise et beaucoup de discussions au Congrès de l’ESC.
En outre, sur une période moyenne de près de 28 mois, 6,8% des patients sous ivabradine et 6,4% des patients sous placebo ont atteint le critère d’évaluation principal (p=0,20), et ce malgré une réduction simultanée de la fréquence cardiaque. Cela peut également être considéré, dans une certaine mesure, comme un changement de paradigme par rapport à l’hypothèse précédente sur la fréquence cardiaque (“ralentir le cœur – vaincre la maladie”). Il faut au moins mettre en doute la réduction trop importante des fréquences. Le dosage joue certainement aussi un rôle à cet égard.
En raison de l’examen en cours de l’étude (ou du statut d’approbation de l’ivabradine) par l’EMA, les responsables de l’étude n’ont pas participé à la conférence de presse officielle de l’ESC. Cette décision a été justifiée par l’augmentation légère mais significative du risque sous ivabradine dans le critère d’évaluation primaire du sous-groupe souffrant d’angine symptomatique (classe CCS II-IV). L’étude peut être consultée dans le New England Journal of Medicine [3].
NECTAR-HF : la stimulation du nerf vague ne sert à rien
Cette étude était centrée sur un nouveau traitement de l’insuffisance cardiaque : la stimulation du nerf vague (SNV) implantée du côté droit. En effet, chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, le nerf vague ne serait pas suffisamment actif. L’étude a porté sur 96 patients souffrant d’insuffisance cardiaque et suivant un traitement médicamenteux optimal dans 24 centres d’Europe occidentale. L’étude a porté sur un traitement par VNS de six mois, comparé à un placebo (implant non actif). Deux composants du dispositif ont été implantés chez tous les patients : Le stimulateur a été placé dans le cou, près du nerf vague droit, et le générateur de pulsations sous la peau de la poitrine. Le groupe verum a reçu une dose unique d’une puissance moyenne de 1,24 mA.
Aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes sur le critère d’évaluation principal (variation de l’indice LVESD, diamètre systolique final du ventricule gauche à six mois), ni sur les critères secondaires d’échocardiographie, la capacité d’entraînement ou les biomarqueurs sériques. Seuls trois paramètres liés à la qualité de vie ont permis de mesurer des différences significatives en faveur du traitement par SNV (parfois dans le questionnaire SF-36). Selon le responsable de l’étude, ces différences doivent également être interprétées avec prudence, car il était très difficile de procéder à un test en aveugle en raison de la nature du traitement (les patients pouvaient ressentir l’impulsion, en particulier avec des doses plus élevées).
L’absence de succès primaire de cette thérapie a surpris les responsables de l’étude : après tout, les données précliniques montrent bien un bénéfice stable du VNS. Au moins, le traitement était relativement sûr : des infections sont survenues chez 7,4% des patients, ce qui est comparable aux taux observés chez les patients atteints d’épilepsie chez lesquels le VNS est déjà utilisé avec succès.
L’échec du traitement de l’insuffisance cardiaque pourrait être attribué à trois causes possibles :
- Le dosage optimal de la stimulation est en grande partie inconnu (dans cette étude, il était de 1,24 à 1,42 mA).
- Les patients de NECTAR-HF suivaient déjà un traitement médicamenteux relativement bien contrôlé, ce qui a peut-être atténué le bénéfice du SNV.
- La période d’étude de six mois a peut-être été trop courte pour voir des changements dans la fonction cardiaque.
Cette étude a également été publiée dans l’European Heart Journal [4].
Source : Congrès de l’ESC, 30 août au 3 septembre 2014, Barcelone
Littérature :
- McMurray JJV, et al : Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014 ; 371 : 993-1004.
- Ponikowski P, et al : Effets bénéfiques d’un traitement intraveineux à long terme par le fer-carboxymaltose chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque symptomatique et d’une carence en fer. Eur Heart J 2014 ; août 31. doi : 10.1093/eurheartj/ehu385 [Epub ahead of print].
- Fox K, et al : Ivabradine dans les maladies coronariennes stables sans défaillance cardiaque clinique. N Engl J Med 2014 ; 371 : 1091-1099.
- Zannad F, et al : Chronic vagal stimulation for the treatment of low ejection fraction heart failure : results of the neural cardiac therapy for heart failure (NECTAR-HF) randomized controlled trial. Eur Heart J 2014 ; août 31. doi : 10.1093/eurheartj/ehu345 [Epub ahead of print].
CARDIOVASC 2014 ; 13(5) : 32-34
