Quelles sont les opportunités et les risques ?

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) constituent la troisième classe de médicaments la plus utilisée dans la pratique clinique actuelle dans le monde, après les antibiotiques et les statines (tableau 1). Ces inhibiteurs d’acidité très puissants permettent une guérison efficace et une amélioration des symptômes du reflux gastro-œsophagien et d’autres maladies causées par l’acidité gastrique. Cependant, compte tenu de l’utilisation large et souvent prolongée des IPP, même des risques mineurs pour la santé sont pertinents. La tâche pour le médecin généraliste est d’éviter une utilisation inutile des IPP sans priver les patients avec une bonne indication de ce médicament efficace. L’article suivant donne un aperçu des indications et des risques liés à leur utilisation.

Quel est le rôle des IPP dans le traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) ? Les IPP sont la classe de médicaments la plus efficace pour traiter le RGO. Grâce à la disponibilité des IPP, la plupart des patients souffrant de symptômes typiques de reflux (par exemple, brûlures d’estomac, régurgitations acides) peuvent être bien traités par leur médecin généraliste ou même en automédication avec des IPP [1,2]. Un examen plus approfondi ou une orientation vers un gastro-entérologue n’est nécessaire que pour le traitement de symptômes de reflux réfractaires. Il est également important de vérifier régulièrement l’indication d’un traitement continu par IPP chez les patients ne présentant pas de symptômes. Souvent, la dose peut être réduite et jusqu’à 40% de tous les patients ne présentent aucun symptôme pendant des mois, même après l’arrêt des IPP [3]. Cette proportion peut encore être augmentée par l’administration de médicaments à la demande (par ex. antiacides, alginates comme le ^Gaviscon®) [2].

Sous IPP, l’œsophagite de reflux et les strictures peptiques, complications du RGO, peuvent être guéries ou évitées [4]. L’œsophage de Barrett est une autre conséquence cliniquement importante du RGO et peut conduire à un adénocarcinome de l’œsophage dans environ 0,2% des cas par an [5]. Des études cas-témoins suggèrent que les IPP peuvent prévenir la progression vers un cancer dans ce cas [6]. Pour répondre définitivement à cette question, les résultats de la grande étude prospective randomisée ASPECT seront bientôt disponibles [7]. Nous pensons qu’un traitement continu par IPP est d’ores et déjà indiqué pour l’œsophage de Barrett.
Les manifestations extra-œsophagiennes du RGO comprennent la toux chronique, l’enrouement et la sensation de globus. Chez ces patients, le lien entre le reflux et les symptômes est moins évident et les troubles ORL (sinusite chronique, “post-nasal drip”) ainsi que les maladies pneumologiques peuvent contribuer à la pathogenèse [1]. En conséquence, les taux de réussite d’un traitement par IPP sont plus modestes [8].

En cas de symptômes persistants, le médecin généraliste dispose de deux options : d’une part, un traitement empirique par IPP à double dose standard pendant huit à douze semaines et, d’autre part, une mesure objective du pH pour déterminer la gravité de l’exposition à l’acide dans l’œsophage et le lien entre le reflux et les symptômes extra-œsophagiens [8]. Le patient doit être impliqué dans cette décision. Il est important de noter qu’en cas d’échec du traitement par IPP ou de mesure négative du pH, l’IPP doit être arrêté.

Indication ulcère peptique

Les IPP sont le médicament de base pour le traitement de l’ulcère peptique et de ses complications. Ainsi, en situation de saignement, la neutralisation du pH gastrique peut activer la coagulation du sang et limiter le saignement [9]. De plus, la plupart des ulcères de l’estomac ou du duodénum guérissent en quelques semaines sous traitement par IPP [10]. Les IPP font également partie d’un traitement d’éradication de H. pylori. Là encore, une fois l’ulcère guéri et le facteur de risque éliminé, les IPP doivent être arrêtés. Un traitement continu par IPP pour la prévention de la formation ou de la récidive d’un ulcère est indiqué chez les patients à risque qui prennent des AINS et chez ceux qui ont déjà eu un ulcère et qui présentent des facteurs de risque non modifiables [11].

Indication de la dyspepsie fonctionnelle

Les IPP sont parfois efficaces dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle (DF) et peuvent également être administrés de manière empirique en l’absence de symptômes d’alarme et après avoir exclu une infection à H. pylori. Malheureusement, le taux de réussite des IPP dans cette indication est faible (“number needed to treat”, NNT : 10, contre NNT 2-3 pour les symptômes typiques du reflux) [12].

Non-réponse à l’administration d’IPP

Tous les symptômes du RGO ne répondent pas au traitement par IPP. Par exemple, les symptômes du reflux gastro-œsophagien peuvent être réduits par des médicaments dans le meilleur des cas. Même pour les patients présentant des symptômes typiques du RGO (Fig. 1), l’effet des IPP n’est pas parfait.

Bien que jusqu’à 90% des patients répondent au traitement, environ un tiers des patients sous IPP à long terme ne sont pas complètement libérés de leurs symptômes [1,2]. En outre, un grand nombre de patients souffrant de RGO prennent des médicaments en vente libre en plus des IPP [13]. Nous proposons une approche séquentielle en cas de réponse insatisfaisante aux IPP (Fig. 2).

En cas de troubles typiques sous IPP, une préparation à base d’alginate (par ex. ^Gaviscon®) devrait être essayée. Les alginates forment une couche visqueuse à l’entrée de l’œsophage et peuvent ainsi prévenir le reflux acide et non acide [14]. En outre, l’IPP pourrait être changé et/ou la dose augmentée.

En cas de symptômes atypiques ou de non-réponse aux IPP malgré les mesures mentionnées, d’autres diagnostics gastro-entérologiques doivent être effectués. Une gastroscopie est indiquée en premier lieu pour exclure un ulcère peptique ou une néoplasie. Si les résultats sont normaux, une manométrie et une mesure de l’impédance du pH doivent ensuite être effectuées afin d’identifier la cause des troubles [1,2]. Ainsi, seule la moitié environ des patients présentant des “troubles du reflux” et adressés à un laboratoire fonctionnel de gastroentérologie ont un reflux objectivable (figure 3) [15]. Par exemple, dans environ 40% des cas, les patients souffrant d’achalasie sont initialement mal diagnostiqués en tant que patients atteints de RGO et traités par IPP [16].

Un diagnostic précis des symptômes réfractaires permet ensuite de cibler le traitement (figures 2 et 3). Si le reflux acide est confirmé comme cause des plaintes, la suppression de l’acide doit être optimisée davantage. En l’absence de reflux pathologique, mais en présence d’une association de symptômes entre le reflux et les brûlures d’estomac ou la douleur thoracique (appelée “œsophage sensible”), des alginates peuvent être administrés en plus des IPP. En outre, la sensibilité viscérale peut être modulée par des antidépresseurs à faible dose (par exemple, amitriptylline 25 mg nocté). En l’absence de reflux et d’association de symptômes, l’IPP peut être arrêté. Il convient plutôt de traiter un trouble de la motilité ou un trouble psychosomatique, le cas échéant, ou de demander un diagnostic plus approfondi.

Risque de rebond acide

L’expérience clinique montre que les brûlures d’estomac s’aggravent souvent pendant une courte période après l’arrêt d’un IPP. Des symptômes de reflux peuvent être déclenchés après une courte administration d’IPP, même chez des sujets qui ne présentaient pas de symptômes auparavant [17]. Cet effet rebond peut rendre l’arrêt de l’IPP plus difficile pour les patients et contribuer à l’administration inutile d’IPP [18]. Si des symptômes de rebond apparaissent après l’arrêt, l’IPP doit être réduit progressivement (par exemple, une semaine de dose standard simple, une semaine de demi-dose standard). En outre, nous recommandons des antiacides ou des alginates en cas de besoin pendant le sevrage.

Autres risques d’un IPP

Contrairement aux craintes initiales, les IPP n’augmentent pas le risque de cancer de l’estomac [19]. De nombreuses études cas-témoins ont trouvé une association du risque de cancer avec l’indication du traitement par IPP (RGO, ulcères gastriques, etc.), mais pas avec la prise d’IPP [20]. D’autre part, un IPP peut masquer les symptômes d’un cancer de l’estomac. C’est pourquoi une gastroscopie est obligatoire en cas de symptômes d’alarme avant un traitement empirique par IPP et doit toujours être envisagée si l’effet de l’IPP est insuffisant.

La disparition de l’effet antibactérien de l’acide gastrique augmente le risque d’entérite infectieuse, notamment par les shigelles et les salmonelles [21]. L’augmentation du risque d’infection à Clostridium difficile (HR 2,5) ou de pneumonie (HR 1,4) devrait être particulièrement pertinente pour les patients hospitalisés ou nécessitant des soins [22]. Chez les patients atteints de cirrhose du foie, les IPP ne peuvent pas arrêter l’hémorragie des varices œsophagiennes, mais ils peuvent augmenter le risque de péritonite bactérienne spontanée et ne devraient donc pas être administrés de manière générale dans ce groupe de patients [23].

Des considérations physiologiques suggèrent également une diminution de l’absorption de la vitamine B12, du calcium, du magnésium et du fer lors de la prise d’IPP [24]. Avec la surabondance actuelle d’aliments contenant des quantités suffisantes de vitamines et de minéraux, ce risque est rarement pertinent [24]. Néanmoins, en cas de troubles compatibles avec une malnutrition de ces substances, il convient de les surveiller généreusement. Des études d’association ont également identifié l’ostéoporose comme une complication possible de la prise d’IPP à long terme (HR pour le risque de fracture 1,25) [25]. Il est important de noter que tous ces risques ont été trouvés dans des études cas-témoins, mais pas dans de grandes études prospectives randomisées, et ne sont donc pas exempts de l’influence d’éventuels facteurs de confusion.

Les interactions médicamenteuses des IPP et les autres risques sont résumés dans le tableau 2. Une interaction médicamenteuse entre les IPP et le clopidogrel, initialement redoutée, a été réfutée dans des études récentes. Ainsi, les IPP présentent un risque théorique de blocage du clopidogrel, car ils peuvent bloquer le cytochrome CYP2C19, important pour la réactivation du clopidogrel. Néanmoins, dans une grande étude où les patients ont reçu du clopidogrel seul ou en association avec un IPP après la pose d’un stent coronaire, le risque d’effets secondaires cardiaques était exactement le même dans les deux bras de l’étude, avec moins d’effets secondaires gastro-intestinaux sous IPP [26]. Par conséquent, l’interaction pharmacologique entre les IPP et le clopidogrel n’est pas pertinente en pratique. Ce discours montre comment les considérations physiologiques peuvent parfois induire en erreur et à quel point le facteur de confusion “morbidité” peut simuler des interactions pertinentes dans les études cas-témoins.

Une indication adéquate est essentielle

Malgré tous les avantages, il convient de mettre en garde contre une utilisation non critique de ces médicaments : Les estimations suggèrent que 25 à 75% des patients traités par IPP n’ont pas d’indication adéquate. Dans les séries de cas typiques de patients hospitalisés, 20% prennent un IPP à l’entrée, 40% en prennent un pendant l’hospitalisation et 50% en trouvent un dans le traitement de sortie [27]. Les patients sont presque toujours traités sans indication adéquate et sans qu’un moment de révision des médicaments soit proposé dans la lettre de sortie. Les patients fréquemment hospitalisés sont donc susceptibles d’être souvent traités par IPP dans le cadre d’un traitement ambulatoire [28]. C’est précisément ce groupe de patients qui est vulnérable aux problèmes mentionnés ci-dessus.

CONCLUSION POUR LA PRATIQUE

L’introduction sur le marché des IPP en tant qu’inhibiteurs sûrs et efficaces de la sécrétion acide a eu un impact positif important sur le traitement de nombreuses maladies de l’estomac et de l’œsophage.
Il convient néanmoins de mettre en garde contre une utilisation non critique de ces médicaments.
Il reste de la responsabilité du médecin généraliste d’arrêter l’IPP “inutile”, de poursuivre l’IPP “nécessaire” et utile à la dose efficace la plus faible et surtout de distinguer les deux situations en toute sécurité.

A RETENIR

La mise sur le marché des IPP comme inhibiteurs sûrs et efficaces de la sécrétion d’acide a eu un important effet positif sur le traitement de nombreuses maladies de l’estomac et de l’œsophage.
Toutefois, une mise en garde contre une utilisation irrationnelle de ces médicaments est nécessaire.
Il subsiste la tâche à haut niveau de responsabilité du médecin de famille consistant à arrêter les IPP “inutiles”, à poursuivre les IPP “nécessaires” aux doses efficaces les plus faibles et avant tout à différencier avec précision les deux situations.

Prof. Mark Fox, docteur en médecine
PD Dr. med. Benjamin Misselwitz
Dr. med. Daniel Pohl

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