Les IPP sont des médicaments très efficaces et largement sûrs. Une prescription doit être bien justifiée, en particulier dans le cas d’un traitement à long terme. En cas de traitement à long terme, la dose efficace la plus faible doit être utilisée. En cas d’apparition de symptômes de rebond, la deuxième tentative d’arrêt doit se faire par une diminution lente sur plusieurs semaines.
La mise sur le marché des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) il y a près de 30 ans a révolutionné le traitement des ulcères gastro-duodénaux et du reflux gastro-œsophagien. Ces produits font désormais partie des médicaments les plus fréquemment prescrits. Ils sont très efficaces et, pour la plupart, bien tolérés. Cependant, une utilisation excessive et des indications erronées (tant en soins primaires qu’en milieu hospitalier) entraînent des coûts de santé élevés et de plus en plus d’éléments indiquent que des effets secondaires à long terme sont possibles [1]. Certaines préparations sont désormais disponibles sans ordonnance et font l’objet d’un marketing habile, de sorte que l’on peut s’attendre à une utilisation croissante de ces IPP, même sans indication correcte.
Mécanisme d’action et administration optimale
La sécrétion acide dans l’estomac est stimulée par des modulateurs endocriniens, paracrines et neuronaux, notamment l’acétylcholine (nerf vague), la gastrine et l’histamine (Fig. 1). La gastrine sécrétée après dilatation de l’estomac stimule non seulement directement la sécrétion acide, mais contribue également de manière significative à la libération d’histamine par les cellules ECL. L’histamine, quant à elle, provoque une augmentation de la sécrétion d’acide en se liant au récepteur H2. Cela explique la bonne efficacité de principe des bloqueurs spécifiques des récepteurs H2, mais celle-ci est limitée dans le temps par les interactions et la redondance des différentes voies d’activation. L’inhibition directe des pompes à protons apicales/luminales des cellules pariétales (H+-K+-ATPase) permet d’inhiber efficacement et durablement la sécrétion d’acide si le médicament est administré correctement [2].
Les IPP sont des pro-drogues qui s’accumulent dans le système de canaux sécréteurs acides des cellules pariétales stimulées, où leur concentration à pH 1 est théoriquement 1000 fois plus élevée que dans le sang. Dans le système de canaux de la cellule de Beleg, les substances sont transformées en métabolites actifs et y déploient leurs effets par liaison covalente à la pompe à protons. Les IPP se lient uniquement aux pompes à protons activées et agissent donc le plus efficacement sur les cellules pariétales pendant la phase de sécrétion postprandiale. La prise de nourriture augmente la sécrétion d’acide et donc la proportion de pompes à protons actives. En raison de la demi-vie très courte, du pic plasmatique relativement précoce (1 à 2 heures après la prise) et de la diminution de l’absorption postprandiale, les IPP doivent donc être pris environ une demi-heure avant le repas afin d’obtenir un effet optimal.
Les bloqueurs des récepteurs H2 ne doivent pas être administrés en même temps que les IPP, car ils réduisent potentiellement leur efficacité. Des études animales indiquent que l’administration simultanée d’antagonistes des récepteurs H2 et d’un IPP peut réduire fortement l’effet antiacide de l’IPP. L’antagoniste des récepteurs H2 atteint la cellule de Beleg avant l’IPP et réduit la concentration d’acide dans le système de canaux sécréteurs. Cependant, l’effet antiacide des IPP est théoriquement réduit de 90% lorsque le pH passe de 1 à 2. Si les deux médicaments doivent être administrés ensemble, l’intervalle optimal entre les deux administrations n’est pas clair. En règle générale, les bloqueurs de récepteurs H2 sont administrés juste avant l’heure du coucher en cas de symptômes nocturnes.
Six principes actifs d’IPP différents sont désormais disponibles en Suisse (tableau 1). Elles se distinguent notamment par leur biodisponibilité et leurs pics plasmatiques. L’efficacité des différentes substances actives a été comparée dans quelques études, mais aucune différence cliniquement significative n’a pu être mise en évidence.
Interactions et sécurité
Les IPP sont métabolisés par différentes enzymes hépatiques du cytochrome P450. Les interactions qui en résultent ne sont généralement pas cliniquement pertinentes, mais doivent être examinées dans tous les cas. Le pantoprazole semble avoir le plus faible potentiel d’interaction par rapport aux autres préparations. Des inquiétudes particulières subsistent quant à une éventuelle interaction des IPP avec le clopidogrel, mais les données à ce sujet restent controversées [3]. En outre, la suppression de l’acide peut affecter l’absorption de certains médicaments.
Dans le cadre d’une utilisation à court terme, les IPP sont considérés comme très sûrs. Les effets secondaires gastro-intestinaux les plus fréquents sont la diarrhée, la constipation, les flatulences ou les nausées. Aucun ajustement de la dose (à la posologie standard) n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Cependant, il existe désormais des inquiétudes quant aux conséquences d’une administration à long terme. On pense qu’une suppression acide prolongée favorise la colonisation du tractus gastro-intestinal et des voies respiratoires supérieures. Des méta-analyses d’études d’observation indiquent parfois un risque accru d’infection à Clostridium difficile ou de pneumonie [4]. Toutefois, ces données ne permettent pas à ce jour de conclure à un lien de causalité certain.
En outre, il existe des preuves d’une certaine malabsorption dans le cadre d’un traitement IPP à long terme. Une diminution de l’absorption du magnésium, du fer et de la vitamine B12 a été décrite, mais sa pertinence clinique n’est pas établie [5]. En cas de traitement par IPP de longue durée, on peut envisager des dosages réguliers (par exemple annuels). Les données à ce sujet ne sont toutefois pas claires. De plus en plus d’études montrent une corrélation entre un risque accru de fracture et la prise d’IPP à long terme [6]. Une malabsorption du calcium sous-jacente est suspectée.
IPP pour le traitement des ulcères peptiques
Les IPP guérissent les ulcères gastroduodénaux beaucoup plus rapidement que les antagonistes des récepteurs H2 [7]. En règle générale, il est recommandé de suivre un traitement de quatre à huit semaines. La guérison des ulcères gastriques doit toujours être assurée par endoscopie afin de ne pas passer à côté d’un cancer de l’estomac. Si une infection à Helicobacter sous-jacente est traitée, le succès de l’éradication doit également être vérifié. Un traitement d’entretien après un ulcère gastroduodénal avec un IPP n’est généralement pas indiqué. En cas d’ulcères gastroduodénaux compliqués (avec hémorragie ou perforation) pour lesquels aucune cause remédiable ou évitable n’a été identifiée (prise d’AINS, Helicobacter pylori), un traitement continu doit être administré en prévention secondaire. Un traitement continu est également recommandé après une hémorragie ulcéreuse sous une substance anticoagulante qui ne peut pas être arrêtée.
En outre, certaines circonstances rendent la prophylaxie primaire utile. Les principaux facteurs de risque d’hémorragie ulcéreuse gastro-duodénale sont présentés dans le tableau 2. Lorsqu’un traitement par AINS est initié et qu’il existe au moins un facteur de risque, un traitement concomitant par un IPP est recommandé. L’utilisation alternative d’inhibiteurs de la COX-2 permet de se passer d’IPP dans cette situation. En cas d’utilisation d’un AINS avec une médication anticoagulante ou en cas de médication simultanée avec deux ou plusieurs médicaments anticoagulants, une prophylaxie IPP doit être mise en place. Chez les patients gravement malades en soins intensifs, un IPP est souvent administré à titre de prophylaxie des ulcères dits de stress. Dans cette indication temporaire, il est préférable d’arrêter l’IPP au cours de l’hospitalisation afin d’éviter un traitement continu inutile. La prise d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) est un facteur de risque souvent négligé d’hémorragie gastro-intestinale. Une méta-analyse publiée récemment montre une augmentation modérée du risque sous traitement par ISRS seul, le risque augmente de manière significative en combinaison avec les AINS [8]. Une prophylaxie par IPP est recommandée avec cette combinaison de médicaments. En outre, l’indication d’un ISRS doit toujours être remise en question, en particulier après un saignement.
IPP pour l’éradication d’Helicobacter pylori
Les IPP font partie intégrante de tout traitement d’éradication. Celle-ci dure généralement de 7 à 14 jours. S’il existe une gastrite associée à Helicobacter non compliquée et sans ulcère associé, l’IPP ne doit pas être pris plus longtemps que le médicament antibiotique. Le contrôle de l’éradication ne doit être effectué que quatre semaines après la fin du traitement antibiotique. De plus, pour un contrôle fiable du succès de l’éradication (éviter les résultats faussement négatifs), l’IPP doit être arrêté deux semaines avant.
IPP pour le reflux gastro-œsophagien
En l’absence de symptômes d’alarme, si l’on suspecte un reflux gastro-œsophagien en présence de symptômes de reflux typiques, on peut d’abord administrer un traitement empirique par IPP à dose standard pendant quatre semaines sans autre diagnostic. Ensuite, après un traitement aigu réussi, il est possible de traiter à la demande (on demand) avec un IPP à la moitié de la dose standard. Chez les patients ayant subi une endoscopie, un traitement par IPP à dose standard est administré pendant quatre semaines en cas d’oesophagite de reflux légère et pendant huit semaines en cas d’oesophagite de reflux sévère. En cas d’œsophagite de reflux légère, le traitement aigu est suivi d’une tentative d’évacuation. Si un traitement à long terme est nécessaire, la dose minimale efficace doit être déterminée. En cas d’œsophagite de reflux sévère, les patients ont généralement besoin d’un traitement à faible dose au long cours en raison des récidives fréquentes et du risque de complications (hémorragies, sténoses) [9].
IPP pour la dyspepsie fonctionnelle
En l’absence de symptômes d’alarme, un essai d’IPP limité dans le temps peut être réalisé (2 à 4 semaines). En l’absence de réponse, il convient de procéder à des examens complémentaires.
Arrêt correct de l’IPP
Deux études contrôlées par placebo sur des volontaires sains ont montré qu’après un traitement de quatre ou huit semaines avec un IPP, des troubles dyspeptiques au sens d’un rebond acide apparaissaient fréquemment en cas d’arrêt brutal [10,11]. Les données à ce sujet ne sont pas concluantes en ce qui concerne l’utilisation des IPP chez les patients souffrant de reflux. Le risque de rebond semble augmenter avec la durée du traitement.
En principe, les IPP peuvent être arrêtés sans diminution de la posologie, quelle que soit la durée de la prise. En cas d’échec de la tentative d’arrêt (réapparition des symptômes au cours des deux premières semaines), le traitement doit être repris et diminué progressivement. Il n’est pas recommandé d’adopter une stratégie claire à cet égard, mais il semble judicieux de procéder à une diminution progressive sur plusieurs semaines (réduction à la dose la plus faible, puis augmentation constante de l’intervalle entre les doses). L’utilisation alternative de bloqueurs des récepteurs H2 ne peut pas être recommandée, car ils entraînent également une hypersécrétion acide après l’arrêt [12]. Tout au plus, des substances neutralisantes peuvent avoir un effet de soutien.
Littérature :
- Pasina L, et al : Evidence-based and unlicensed indications for proton pump inhibitors and patients’ preferences for discontinuation : a pilot study in a sample of Italian community pharmacies. J Clin Pharm Ther 2016 Apr ; 41(2) : 220-223.
- Wolfe MM, et al : Acid suppression : optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology 2000 ; 118(2 Suppl 1) : S9-31.
- Vaduganathan M, et al : Efficacité et sécurité des inhibiteurs de la pompe à protons dans les sous-ensembles cardiovasculaires à haut risque de l’essai COGENT. Am J Med 2016 Apr 30, pii : S0002-9343(16)30438-7.
- Kwok CS, et al : Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics : meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012 ; 107 : 1011.
- McColl KE : Effet des inhibiteurs de la pompe à protons sur les vitamines et le fer. Am J Gastroenterol 2009 ; 104 Suppl 2 : S5.
- Yu EW, et al : Inhibiteurs de la pompe à protons et risque de fractures : une méta-analyse de 11 études internationales. Am J Med 2011 ; 124(6) : 519-526.
- Fischbach W, et al. : [S2k-guideline Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease]. Z Gastroenterol 2016 ; 54(04) : 327-363.
- Anglin R, et al : Risk of upper gastrointestinal bleeding with selective serotonin reuptake inhibitors with or without concurrent nonsteroidal anti-inflammatory use : a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2014 ; 109 : 811-819.
- DGVS-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/021-013.html, accessed 07/2016.
- El-Omar E, et al : Hypersécrétion marquée d’acide rebondissant après un traitement par ranitidine. Am J Gastroenterol 1996 ; 91 : 355-359.
- Niklasson A, et al : Développement de symptômes dyspeptiques après l’arrêt d’un inhibiteur de la pompe à protons : un essai contrôlé par placebo en double aveugle. Am J Gastroenterol 2010 ; 105 : 1531-1537.
- Reimer C, et al. : Le traitement par inhibiteur de pompe à protons induit des symptômes liés à l’acidité chez des volontaires sains après le retrait du traitement. Gastroenterology 2009 ; 137 : 80-87.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2016 ; 11(9) : 8-13
