Réduction de l’inflammation médiée par Th2 – succès thérapeutique également chez les adolescents

Les processus inflammatoires médiés par Th2 jouent un rôle pathogène central dans la dermatite atopique. Il s’agit de la cible thérapeutique du dupilumab, un inhibiteur de l’IL4/IL13, qui a récemment été autorisé en Suisse pour les adolescents à partir de 12 ans. Le médicament biologique intervient de manière ciblée dans le processus de la maladie et est donc associé à moins de risques d’effets secondaires par rapport aux médicaments systémiques conventionnels.

“La dermatite atopique est l’une des maladies chroniques les plus fréquentes”, explique le professeur Dagmar Simon, médecin-chef en dermatologie à l’Hôpital de l’Île de Berne [1]. Environ 12 à 15% des enfants âgés de 5 à 7 ans et jusqu’à 8% des adultes seraient concernés. Les patients souffrent d’un “fardeau de la maladie” considérable, en particulier lorsque la maladie est grave. Les démangeaisons sont très désagréables, peuvent entraîner des troubles du sommeil et, en particulier chez les enfants et les adolescents, peuvent également contribuer à des difficultés de concentration et d’apprentissage. De plus, en cas de lésions cutanées visibles, les patients se sentent très stigmatisés. Comme on le sait grâce à différentes études empiriques, les troubles mentaux sont plus fréquents. Selon une méta-analyse, le risque de dépression et de troubles anxieux est environ deux fois plus élevé que chez les personnes en bonne santé (OR 2,19) [2]. On sait que cela ne s’applique pas seulement aux adultes, mais aussi aux enfants, a déclaré le professeur Simon. Un traitement qui soulage les démangeaisons et les lésions eczémateuses a également un impact positif sur la qualité de vie des personnes concernées.

Dupilumab intervient de manière ciblée dans le processus inflammatoire

La structure des interactions physiopathologiques dans la dermatite atopique est extrêmement complexe. L’inflammation médiée par Th2 et un défaut de la barrière épidermique sont les principaux facteurs pathogènes, explique le professeur Simon (encadré). Le mécanisme d’action du dupilumab, un anticorps monoclonal humain IgG4, repose sur la réduction de la cascade inflammatoire à médiation Th2. L’inhibition des voies de signalisation IL4 et IL13 permet de réguler à la baisse les processus inflammatoires médiés par Th2 [8,9]. Dupilumab (Dupixent®) entraîne un soulagement rapide et durable des symptômes et une amélioration prouvée de la qualité de vie. Les patients bénéficient largement de ce traitement, ce qui se traduit également par une bonne adhérence [23–25]. En novembre 2020, Swissmedic a également autorisé Dupixent® pour les adolescents de 12 ans et plus souffrant de dermatite atopique modérée à sévère (aperçu 1) .

Les molécules cibles du médicament biologique, les cytokines associées à Th2 IL4 et IL13, sont largement impliquées dans les processus inflammatoires en stimulant la formation d’anticorps IgE, ce qui peut alimenter le cercle vicieux des démangeaisons, perpétuer l’inflammation et réduire encore la fonction de barrière [10].

Au niveau moléculaire, le dupilumab entraîne une réduction de la signature de plus de 800 gènes impliqués dans la dermatite atopique, dont ceux des chimiokines Th2, de la prolifération des cellules T et des cellules dendritiques [11]. La recherche sur les différentes cibles cellulaires du dupilumab n’est pas encore terminée [12].

Excellents résultats de traitement chez les adultes et les adolescents

La prescription d’un traitement systémique est adaptée à chaque étape, parallèlement au traitement de base [13]. Dans une nouvelle formulation du schéma graduel de traitement de la dermatite atopique de l’ETFAD/EADV “Eczema Task Force” publiée en 2020, les biothérapies ont entre-temps été incluses comme option thérapeutique systémique, selon le professeur Simon [14]. Des recommandations pour le passage des immunosuppresseurs conventionnels au dupilumab ont également été publiées [26]. D’un point de vue pharmacologique, il n’y a pas d’objection à un traitement de suivi immédiat et adapté à l’indication.

Le bilan du dupilumab à ce jour est extrêmement positif. Dans les grandes études cliniques, l’inhibiteur IL4/IL13 a montré une excellente efficacité avec un faible taux d’effets secondaires. Dans les études réglementaires de phase III SOLO1 et SOLO2, 671 patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère ont reçu du dupilumab 300 mg s.c. ou un placebo à des intervalles hebdomadaires ou bihebdomadaires. Après quatre mois, 37% des patients en moyenne ont obtenu une amélioration clinique significative allant jusqu’à la disparition des symptômes, contre 9% dans le groupe placebo. 52% des participants à l’étude traités par dupilumab ont obtenu une amélioration de 75% de l’EASI après 16 semaines, contre seulement 15% des participants traités par placebo [15–17]. Des études empiriques dans le monde réel ont confirmé l’efficacité et la bonne tolérance du dupilumab [18–20].

D’excellents résultats thérapeutiques ont également été obtenus chez les adolescents : Dans une étude randomisée en double aveugle chez 251 patients âgés de 12 à 17 ans souffrant de dermatite atopique modérée à sévère, l’inhibiteur d’IL4/IL13 s’est révélé très efficace et sûr [21]. L’EASI75 a été atteint par 42% des adolescents traités toutes les deux semaines par dupilumab 200 mg ou 300 mg et 24% ont obtenu un IGA de 0 ou 1, contre 8% et 2% respectivement dans le groupe placebo. Une amélioration de la qualité de vie d’au moins 6 points sur le Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) a été observée chez 61% des patients sous dupilumab, contre 20% dans le groupe placebo [22].

Pour les adolescents, schéma posologique adapté au poids

Chez les adultes, le dupilumab est administré à une dose initiale de 600 mg en injection sous-cutanée (2× 300 mg), puis 300 mg à deux semaines d’intervalle. Chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans, l’intervalle d’administration est également de deux semaines et le schéma posologique est adapté au poids (aperçu 2). Les médicaments biologiques ne sont pas pris sous forme de comprimés, mais injectés par voie sous-cutanée. Le dupilumab (Dupixent®) est disponible sous forme de seringue prête à l’emploi au dosage prescrit et peut être administré par les patients eux-mêmes après avoir reçu des instructions médicales [8].

Le risque d’effets secondaires du dupilumab est plus faible qu’avec les traitements systémiques conventionnels tels que la ciclosporine, le méthotrexate, l’azathioprine et le mycophénolate mofétil, grâce à une intervention très ciblée dans l’évolution de la maladie. Un effet secondaire spécifique du dupilumab est la survenue d’une blépharite et d’une conjonctivite. Dans la plupart des cas, ces effets secondaires sont légers à modérés et peuvent être améliorés par des traitements topiques ou un allongement des intervalles entre les injections. Un document de synthèse sur la prise en charge de la conjonctivite sera publié prochainement, a déclaré le professeur Simon.

Congrès : SGDV Dermato-allergologie 2021

Littérature :

1. Simon D : Dermatite atopique, Prof. Dr. med. Dagmar Simon, SGDV Dermatoallergologie, 18.03.2021
2. Ronnstad ATM, et al : Association of atopic dermatitis with depression, anxiety, and suicidal ideation in children and adults : A systematic review and meta-analysis. JAAD 2018 ; 79 : 448-456.
3. Traidl S, Werfel T : Dermatite atopique et comorbidités internes. L’Internaute 2019 ; 60 : 792-798.
4. Jungersted J, et al. : Stratum corneum lipids, skin barrier function and filaggrin mutations in patients with atopic eczema. Allergy 2010 ; 65 : 911-918.
5. Volz T, et al. : Sur le rôle du système immunitaire inné dans la dermatite atopique. Hautarzt 2015 ; 66 : 90-95.
6. Biedermann T, et al : Régulation de l’immunité des cellules T dans la dermatite atopique par les microbes : le Yin et le Yang de l’inflammation cutanée. Front Immunol 2015 ; 6 : 353.
7. Chylla R, Schnopp C, Volz T : Traitement de base de la dermatite atopique – nouveautés et preuves. JDDG 2018 ; 16 (8) : 976-980.
8. Information professionnelle courte : Dupixent®, www.swissmedicinfo.ch (dernière consultation 19.03.2021)
9. Del Rosso JQ : Traitements anti-corps monoclonaux pour la dermatite atopique : où en sommes-nous dans le spectre de la prise en charge de la maladie ? J Clin Aesthet Dermatol 2019 ; 12(2) : 39-41.
10. AWMF : Lignes directrices sur la dermatite atopique [eczéma atopique ; dermatite atopique] Niveau de développement : S2k. Numéro de registre AWMF : 013-027 version longue, www.awmf.org (dernière consultation 19.03.2021)
11. Hamilton JD, et al : Dupilumab améliore la signature moléculaire dans la peau des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère. J Allergy Clin Immunol 2014 ; 134(6) : 1293-1300.
12. Harb H, Chatila TA : Mécanismes du dupilumab. Clinical & Experimental Allergy 2020 ; 50(1) : 5-14.
13. Agence européenne des médicaments (EMA) : Dupixent. Information sur le produit, résumé des caractéristiques du médicament, www.ema.europa.eu
14. Wollenberg A, et al : ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children. JEADV 2020 ; 34 : 2717-2744.
15. Blauvelt A, et al : Prise en charge à long terme de la dermatite atopique modérée à sévère avec dupilumab et des corticostéroïdes topiques concomitants (LIBERTY AD CHRONOS) : A 1-year, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017 ; 389(10086) : 2287-2303.
16. de Bruin-Weller M, et al : Dupilumab avec traitement corticostéroïde topique concomitant chez les adultes atteints de dermatite atopique présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à la ciclosporine A ou lorsque ce traitement est médicalement inadmissible : un essai clinique randomisé de phase III contrôlé par placebo (LIBERTY AD CAFE). Br J Dermatol 2018 ; 178(5) : 1083-1101.
17. Simpson EL : Dupilumab improves general health-related quality-of-life in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis : pooled results from two randomized, controlled phase 3 clinical trials. Dermatol Ther 2017 ; 7(2) : 243-248.
18. Uchida H, et al. : Efficacité et sécurité réelles du dupilumab pour le traitement de la dermatite atopique chez les patients japonais : une étude rétrospective monocentrique. Br J Dermatol 2019, https://doi.org/10.1111/bjd.18163
19. Olesen CM, et al : Treatment of atopic dermatitis with dupilumab : experience from a tertiary referral centre. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, https://doi.org/10.1111/jdv.15609
20. Quint T, et al : Dupilumab pour le traitement de la dermatite atopique dans une cohorte autrichienne – les données réelles montrent une folliculite de type rosacée. J Clin Med 2020, https://doi.org/10.3390/jcm9041241
21. Simpson EL : Efficacité et sécurité du dupilumab chez les adolescents atteints de dermatite atopique modérée à sévère non contrôlée. Un essai clinique randomisé de phase 3. JAMA Dermatol 2020 ; 156 ; 44-56.
22. Paller AS, et al : Clinically Meaningful Responses to Dupilumab in Adolescents with Uncontrolled Mode-rate-to-Severe Atopic Dermatitis : Post-hoc Analyses from a Randomized Clinical Trial. Am J Clin Dermatol. 2020 ; 21(1) : 119-131.
23. Simpson EL, et al : Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2016 ; 375 : 2335-2348.
24. Thaci : Efficacité et sécurité de la monothérapie par dupilumab chez les adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère : analyse groupée de deux essais randomisés de phase 3 (LIBERTY AD SOLO 1 et LI-BERTY AD SOLO 2). J Dermatol Sci 2019 : 266-275.
25. Worm M, et al : Traitement moderne de la dermatite atopique : médicaments biologiques et médicaments à petites molécules. JDDG 2020 ; 18 : 10 : 1085-1093.
26. Wohlrab J, Mrowietz U, Weidinger S, et al. : Recommandation d’action pour le changement de traitement des immunosuppresseurs par le dupilumab chez les patients atteints de dermatite atopique. Hautarzt (2020). https://doi.org/10.1007/s00105-020-04720-1

DERMATOLOGIE PRAXIS 2021 ; 31(2) : 26-27 (publié le 13.4.21, ahead of print)