Réflexions sur l'optimisation du dépistage du cancer de la prostate

Le dépistage du PSA réduit la mortalité liée au cancer de la prostate. Des mesures visant à optimiser les programmes de dépistage sont toutefois indiquées. Le mot clé est “Smarter Screening” (dépistage plus intelligent).

Le dépistage du PSA est depuis des années l’un des sujets les plus discutés dans le domaine du dépistage du cancer de la prostate, notamment parce que les grandes études “European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer” (ERSPC) et “Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial” (PLCO) ont à première vue donné des résultats contradictoires, remettant ainsi en question la validité du dépistage du PSA. L’étude ERSPC, menée entre autres en Suisse, a toutefois confirmé une réduction de la mortalité spécifique au cancer de la prostate grâce au dépistage et a ainsi ouvert la voie au dépistage individuel du PSA adapté au risque.

Aperçu

Sur la base des travaux novateurs de Catalona, l’antigène spécifique de la prostate (PSA) est utilisé depuis 1991 pour la détection précoce du cancer de la prostate (PCa). Comme on pouvait s’y attendre, cela a entraîné une augmentation du nombre de PCa nouvellement diagnostiqués, mais certains hommes ont également été soumis à un diagnostic et à un traitement invasifs inutiles, alors qu’ils n’auraient probablement jamais eu à subir les conséquences négatives d’un PCa en progression tout au long de leur vie. D’autre part, aux États-Unis, l’incidence du cancer de la prostate métastatique a été divisée par deux en sept ans, de même que la mortalité liée au cancer de la prostate, ce qui a été attribué à la détection précoce basée sur le PSA. Cependant, l’étude “Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial” (PLCO) [1], publiée en 2009 et portant sur plus de 75 000 sujets, n’a pas démontré d’avantage de survie pertinent pour les participants de la cohorte de dépistage par rapport aux participants non dépistés. En 2012, l’USPSTF (United States Preventive Services Task Force) s’est prononcée contre le dépistage généralisé du PSA aux États-Unis, principalement en raison des effets négatifs du dépistage, tels que le surdiagnostic et le surtraitement. Malgré les graves lacunes de l’étude PLCO [2], cette recommandation a été adoptée par le Swiss Medical Board local. Une étude récente de Shoag et al. a toutefois montré que plus de 90% des patients du bras de contrôle avaient déjà subi un test PSA avant ou pendant les cinq premières années de l’étude, ce qui rend la comparaison avec le bras de dépistage dénuée de sens. Rétrospectivement, il n’est donc pas possible d’évaluer l’efficacité du dépistage du PSA par l’étude PLCO en raison de cette grave erreur méthodologique. En revanche, la plus grande étude européenne de dépistage du PSA, l'”European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer” (ERSPC) [4], qui a porté sur plus de 180 000 patients, fait preuve d’une méthodologie solide et aboutit à une conclusion différente après une durée de 13 ans maintenant. En effet, une réduction de la mortalité spécifique au cancer de 21% a été démontrée avec une signification statistique croissante [4]. De plus, comme prévu, le nombre requis pour être invité (NNI) et le nombre requis pour être détecté (NND) ont diminué à 27 et 781 respectivement, au fur et à mesure que le suivi progressait. Cependant, la réduction de la mortalité spécifique liée au cancer s’accompagne également – selon le protocole de dépistage utilisé – d’un surdiagnostic de 27 à 56 % [5]. Les conséquences d’un traitement excessif qui en résulte, telles que l’impuissance et l’incontinence, peuvent être pénibles pour les patients. Plusieurs travaux basés sur les données ERSPC ont analysé ces avantages et inconvénients du dépistage basé sur le PSA et ont montré un gain global d’années de vie ajustées en fonction de la qualité de vie (QUALYs). En raison des résultats contradictoires des études ERSPC et PLCO, l’impact du dépistage du PSA sur la mortalité spécifique liée au cancer de la prostate a été évalué sur la base des données ERSPC et PLCO de Tsodikov et al. [6] a analysé à nouveau. Une analyse de régression de Cox a été effectuée en fonction de l’âge et de l’étude, et les temps de trajet moyens (MLT) ont été calculés sur la base de données brutes et de trois modèles de cancer de la prostate pour le diagnostic et la progression de la maladie. Cela a conduit à la conclusion que dans l’ERSPC et la PLCO, on pourrait s’attendre à une réduction de la mortalité spécifique au cancer de la prostate de 25% à 30% et de 27% à 32% respectivement dans le groupe de dépistage par rapport au groupe témoin. L’évaluation conjointe a donc permis de mettre en évidence une réduction de la mortalité spécifique au cancer de la prostate dans les deux études.

Tout récemment, les résultats de la plus grande étude de dépistage menée à ce jour, avec plus de 400 000 patients, ont été publiés par Martin et al. [7]. Après un suivi médian de dix ans, aucune réduction significative de la mortalité spécifique au cancer de la prostate n’a été démontrée dans le groupe d’intervention, contrairement à l’étude ERSPC. De plus, chez des patients globalement plus jeunes, 19% de tumeurs bien différenciées (Gleason ≤6) et donc moins agressives, ne nécessitant pas de traitement initial, ont été diagnostiquées dans le groupe de dépistage, avec une proportion plus élevée (45% vs 35%). Il convient également de souligner que dans cette population, le dépistage a été effectué avec une “faible intensité”, c’est-à-dire avec un seul test PSA. Cela conduit, tout comme un test PSA effectué plusieurs fois au fil du temps, à un surdiagnostic, mais sans bénéfice tel qu’une réduction de la mortalité spécifique au cancer de la prostate. Dans ce contexte, un test PSA unique ne semble donc pas judicieux. De même, dans l’essai de Göteborg, seul un dépistage organisé a permis d’obtenir un effet positif sur la mortalité spécifique au cancer de la prostate [8]. Par conséquent, la question qui se pose aujourd’hui est de savoir comment optimiser les protocoles de dépistage afin de minimiser les dommages potentiels dus au surdiagnostic et au surtraitement, ainsi que leurs conséquences.

Optimisation du calcul des risques

Des approches prometteuses existent déjà pour améliorer la spécificité du dépistage du PSA seul. Des paramètres tels que l’âge du patient, le volume de la prostate, des antécédents familiaux positifs et les résultats du toucher rectal digital ont pu être identifiés comme des facteurs de risque indépendants pour le développement d’un PCa et sont déjà utilisés dans divers calculateurs de risque pour affiner la stratification du risque. La pertinence des calculateurs de risque en dehors de la population d’étude concernée est toutefois limitée, car ces modèles sont souvent basés sur de petites cohortes homogènes de patients. Dans ce contexte, le calculateur de risque SWOP/ERSPC-Rotterdam mérite d’être souligné. En raison de ses données de référence avec une taille de population représentative, sa précision prédictive supérieure a été confirmée dans plusieurs études comparatives par rapport à d’autres modèles de risque. L’application “Aarau ProstateCheck” a été récemment développée sur la base des données suisses de l’étude ERSPC. Celle-ci inclut le PSA libre dans le calcul du risque, en plus des variables connues, et a ainsi pu augmenter encore l'”area under the curve” (AUC), c’est-à-dire la précision de la prédiction.

Intervalles d’évolution prolongés et indication restrictive de la biopsie

De nombreux patients dans les études de dépistage ont eu un taux de PSA inférieur à 3 μg/l. On sait que le taux de PSA de base est un puissant prédicteur de la mortalité spécifique au cancer de la prostate chez les hommes de 45 ans et plus. Par conséquent, chez ces patients, il est possible d’augmenter les intervalles de contrôle de l’évolution du PSA dans une mesure sûre afin de réduire les coûts et d’améliorer le confort des patients. En fonction de la configuration du risque, un intervalle individuel de contrôle de l’évolution du PSA pouvant aller jusqu’à huit ans peut être proposé. L’utilisation de la partie diagnostique de l’application “Aarau ProstateCheck-App” pour des valeurs de PSA >3 μg/l et en fonction du cut-off de risque permet de réduire davantage les mesures diagnostiques. De plus, l’indication d’une biopsie de la prostate peut être mieux ciblée. Avec un cut-off de risque recommandé de 11%, les mesures invasives peuvent déjà être réduites de 17%, sans passer à côté de tumeurs cliniquement significatives. Si le risque >11%, il est recommandé de procéder d’abord à une imagerie de la prostate, de préférence par IRM multiparamétrique (IRMm). Si une lésion suspecte de malignité (classée comme PIRADS ≥3) est détectée à l’imagerie, une biopsie de fusion IRM-TRUS serait indiquée pour un examen plus approfondi [9]. Une autre mesure pour contrer le problème de l’excès de traitement est l’observation contrôlée (surveillance active). Il s’agit d’une forme de traitement adéquate pour les patients dont l’espérance de vie est supérieure à dix ans et qui présentent un risque très faible de progression de la maladie tumorale, c’est-à-dire une entité tumorale bien différenciée (score de Gleason 3+3), un petit volume tumoral et un taux de PSA <10 μg/l.

L’avenir du dépistage du cancer de la prostate

Ces dernières années, la recherche de nouveaux biomarqueurs a été intense. Différents outils tels que le score 4K ou l’indice de santé de la prostate ont été lancés sur le marché, mais n’ont jamais réussi à s’imposer face au test PSA conventionnel. Une nouvelle approche adoptée en Suède consiste à intégrer des biomarqueurs sériques combinés à des données génétiques sous forme de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans le calcul du risque. Chez les patients présentant un taux de PSA >3 μg/l et une indication donnée de biopsie de la prostate, le modèle STHLM-III a permis de réduire de 32% le nombre de biopsies nécessaires par rapport à un test PSA conventionnel, à sensibilité égale, et donc d’économiser potentiellement 44% de biopsies avec un résultat histologique bénin. Quelles autres mesures peuvent contribuer à améliorer le rapport bénéfice/risque d’un programme de dépistage ? Les résultats à long terme de l’essai PIVOT [10] ont montré que seuls les patients dont l’espérance de vie est supérieure à douze ans bénéficient d’un traitement actif sous la forme d’une prostatectomie. Malheureusement, cette étude présentait de nombreuses lacunes méthodologiques. L’étude SPCG-4, dont la qualité est irréprochable, a clairement démontré les avantages du traitement actif, en particulier chez les hommes de moins de 65 ans. Les résultats intermédiaires de l’essai PROTECT, récemment publiés, n’ont pas montré de différence de mortalité entre la prostatectomie, la radiothérapie et la surveillance active pour les PC à faible risque, mais le dernier groupe présentait un nombre deux fois plus élevé de PC avancés et métastasés. Ces résultats indiquent que la surveillance active est une option valable pour les PCa à faible risque. Cependant, la sélection correcte des patients est un défi.

Néanmoins, les hommes de plus de 70 ans, bien qu’ils soient susceptibles de bénéficier le moins d’un traitement actif, restent le groupe le plus représenté dans les dépistages. Par conséquent, afin de minimiser davantage les conséquences négatives du dépistage, seuls les hommes devraient finalement être dépistés et traités activement s’il en résulte un avantage en termes de survie. L’utilisation de mesures diagnostiques améliorées telles que l’IRMm dans le cadre du dépistage du cancer de la prostate fait également l’objet d’études actuelles à grande échelle, notamment en Suède et en Finlande, compte tenu notamment du fait que le dosage du PSA à un niveau faible présente une sensibilité insuffisante pour les PCa cliniquement significatifs.

Messages Take-Home

La réduction de la mortalité spécifique au cancer de la prostate par le dépistage du PSA est prouvée. Il est nécessaire de prendre des mesures pour optimiser le rapport dommages/bénéfices d’un programme de dépistage.
“Smarter Screening” avec des calculateurs de risque optimisés permet d’adapter les intervalles d’évolution en fonction du risque et de réduire les biopsies prostatiques inutiles, sans passer à côté de cancers de la prostate cliniquement significatifs.
La surveillance active offre une alternative valable au traitement actif pour les patients présentant un faible risque de progression.
Pour le diagnostic précoce du PCa, l’IRMm de la prostate et la biopsie de la prostate fusionnée par IRM/échographie sont de plus en plus répandues.

Littérature :

Andriole GL, et al : Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial : mortality results after 13 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 2012 ; 104(2) : 125-132.
Kwiatkowski M, et al : Comment on the US Preventive Services Task Force’s draft recommendation on screening for prostate cancer. Eur Urol 2012 ; 61(4) : 851-854.
Shoag JE, Mittal S, Hu JC : Réévaluation des taux de dépistage des EPI dans l’essai PLCO. N Engl J Med 2016 ; 374(18) : 1795-1796.
Schroder FH, et al : Screening and prostate cancer mortality : results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet 2014 ; 384(9959) : 2027-2035.
Draisma G, et al : Lead time and overdiagnosis in prostate-specific antigen screening : importance of methods and context. J Natl Cancer Inst 2009 ; 101(6) : 374-383.
Tsodikov A, et al : Reconciling the Effects of Screening on Prostate Cancer Mortality in the ERSPC and PLCO Trials. Ann Intern Med 2017 ; 167(7) : 449-455.
Martin RM, et al. : Effet d’une intervention de dépistage basée sur le PSA à faible intensité sur la mortalité par cancer de la prostate : l’essai clinique randomisé CAP. JAMA 2018 ; 319(9) : 883-895.
Arnsrud Godtman R, et al : Opportunistic testing versus organized prostate-specific antigen screening : outcome after 18 years in the Goteborg randomized population-based prostate cancer screening trial. Eur Urol 2015 ; 68(3) : 354-360.
Ahmed HU, et al : Précision diagnostique de l’IRM multiparamétrique et de la biopsie TRUS dans le cancer de la prostate (PROMIS) : une étude confirmatoire de validation appariée. Lancet 2017 ; 389(10071) : 815-822.
Wilt TJ, et al : Prostatectomie radicale versus observation pour un cancer localisé de la prostate. N Engl J Med 2012 ; 367(3) : 203-213.