Résultats impressionnants des inhibiteurs de PCSK9

La gestion du cholestérol a fait l’objet de discussions lors du Prevention Summit à l’hôpital universitaire de Zurich. Les nouvelles lignes directrices sur les lipides de l’AHA/ACC suscitent de nombreuses critiques. Tout le contraire des nouveaux médicaments de la classe des inhibiteurs de PCSK9, qui suscitent un grand espoir, notamment chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale. Enfin, les possibilités thérapeutiques dans le domaine du HDL et des triglycérides ont été remises en question.

Les nouvelles directives américaines sur les lipides (AHA/ACC), publiées en novembre 2013, font également beaucoup parler d’elles dans notre pays. Le type et la posologie du traitement par statine doivent être définis en fonction d’un degré de risque (recalculé), les valeurs cibles de cholestérol LDL actuelles sont reléguées au second plan au profit de la puissance d’action thérapeutique (réduction de 50%). Au lieu de viser, comme c’est le cas en Europe, l’atteinte de valeurs cibles de LDL définies individuellement en fonction du risque initial (orientées vers les résultats), les lignes directrices américaines fixent la dose de statines en fonction du risque initial (orientées vers le processus) : Il en résulte un abaissement du seuil de prescription des statines en prévention primaire. Au lieu de doser en fonction de valeurs cibles, on utilise ainsi principalement des statines puissantes, censées réduire les taux de cholestérol LDL de plus de 50%. Quatre groupes bénéficieraient donc d’un traitement par statine : Les individus présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement manifeste (moins de 76 ans), une élévation primaire du LDL-cholestérol (>4,9 mmol/l), avec un diabète (40-75 ans) et des facteurs de risque cardiovasculaire, ainsi que des adultes en prévention primaire (40-75 ans) sans ces facteurs de risque, mais avec un risque à 10 ans estimé à ≥7,5% (selon un nouveau système de scoring).

Pourquoi s’écarter de la voie qui a fait ses preuves ?

Le professeur Frank Ruschitzka de l’Hôpital universitaire de Zurich a commencé par expliquer les problèmes et les insuffisances des directives américaines actuelles : “La voie européenne (directives ESC), qui consiste à descendre jusqu’aux valeurs cibles, a fait ses preuves, c’est une stratégie de traitement vers la cible. En revanche, la voie américaine (AHA/ACC Guidelines) est une voie dose-adaptée, sans valeurs cibles. Cependant, cette stratégie n’a jamais été testée de manière prospective et fait fi de la variabilité entre les patients. Elle néglige également la relation causale et linéaire entre la réduction du cholestérol LDL et la réduction des risques coronariens. Dans l’ensemble, on peut dire que les Américains veulent adopter une approche beaucoup trop agressive, alors qu’en Europe, nous faisons au contraire preuve d’individualisme et c’est très bien ainsi”.

En se basant sur trois présidents américains, le professeur Ruschitzka a abordé la stratification du risque cardiovasculaire selon la carte de risque ESC-SCORE. Le risque absolu d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral fatal sur dix ans est de

• Patients à très haut risque (ancien Bill Clinton) à plus de 10%
• Patients à haut risque (Bill Clinton le plus jeune) à plus de 5-10%.
• patients à risque modéré (George W. Bush) à plus de 1-5
• patients à faible risque (Barack Obama) à moins de 1%.

Selon l’ESC, les patients à très haut risque sont ceux qui souffrent d’une affection cardiovasculaire connue, d’un diabète de type 2 ou d’un diabète de type 1 avec microalbuminurie, qui présentent des facteurs de risque individuels très élevés et ceux qui souffrent d’une maladie rénale chronique. “Nous, Européens, traiterions justement George W. Bush plutôt avec des interventions sur le mode de vie, les Américains adoptent ici une approche plus agressive sans nécessité”, a déclaré le conférencier. “Nous devrions donc rester fidèles à notre voie européenne”. La nouvelle valeur cible de LDL-C pour les “anciens Bill Clinton” est <1,8 mmol/l ou ≥50% de la valeur initiale.

En pratique, à quelle fréquence doit-on tester les lipides selon les directives de l’ESC toujours en vigueur ? “Dans tous les cas, avant la réduction thérapeutique des lipides, afin d’avoir une valeur de comparaison. L’intervalle jusqu’à la prochaine mesure, toujours avant le traitement, est de 1 à 12 semaines (sauf dans les situations où une médication immédiate est nécessaire, par exemple en cas de syndrome coronarien aigu). Après le début de la réduction des lipides, la mesure doit être répétée après environ huit semaines. Une fois la valeur cible atteinte, un contrôle annuel suffit”, a déclaré l’orateur.

Inhibiteurs de PCSK9 – Que peuvent-ils faire ?

PD Dr. med. Isabella Sudano, UniversitätsSpital Zürich, a donné un aperçu de l’état des études sur les nouvelles “superstatines”, les inhibiteurs de PCSK9, qui offrent des perspectives prometteuses, en particulier pour les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale et intolérants aux statines, ainsi que pour les patients à haut risque qui n’atteignent pas les valeurs cibles. Des études de résultats (phase III) sont actuellement en cours avec l’évolocumab, l’alirocumab et le bococizumab. Il est d’ores et déjà établi que l’inhibition de PCSK9 par des anticorps monoclonaux est un traitement très prometteur pour réduire le LDL-C chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (hétérozygotes et homozygotes avec une activité réduite des récepteurs LDL) et également chez ceux atteints d’hypercholestérolémie non familiale. Les inhibiteurs sont extrêmement efficaces (aussi bien en association avec le traitement actuel qu’en monothérapie) et sont également bien tolérés par les patients intolérants aux statines (ainsi que les patients à haut risque) [1–4]. Le LDL est abaissé de manière stable et sur une longue période (au moins plus d’un an). “Le mode d’application est nouveau : Le principe actif est injecté par voie sous-cutanée toutes les deux ou quatre semaines”, explique l’intervenante. “Le profil de sécurité est surprenant : aucun effet secondaire significatif n’a été identifié dans les études de phase II et III menées jusqu’à présent. Mais ce qui m’impressionne le plus, ce sont les données concernant l’hypercholestérolémie familiale. Dans la forme hétérozygote, les inhibiteurs de PCSK9 ont entraîné une réduction de 40 à 60 % du LDL (ainsi que du non-HDL-C, de l’apoB et des lipoprotéines[a]). Dans les formes homozygotes avec une activité réduite des récepteurs, une réduction des paramètres susmentionnés a également été obtenue – seuls les patients homozygotes qui n’ont pas de récepteurs n’ont pas pu réduire le LDL sous traitement (contrairement aux autres facteurs). La tolérance est systématiquement bonne”.

Programme d’études ODYSSEY à l’ESC 2014

Le Dr Sudano a notamment fait référence aux données présentées lors de la conférence ESC de cette année à Barcelone (programme ODYSEEY) : ODYSSEY FH I & II sont deux études [5] qui évaluent l’effet de l’alirocumab chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et un mauvais contrôle du LDL-C sous traitement lipidique actuel (parfois des statines). Comme cette maladie héréditaire provoque des taux de LDL-C extrêmement élevés et donc des risques accrus d’athérosclérose et de maladies cardiovasculaires, de nouvelles approches thérapeutiques sont les bienvenues. Actuellement, les traitements par statines sont utilisés à la dose maximale tolérée (ou en association avec l’ézétimibe, par exemple), mais les niveaux de base du LDL-C restent généralement relativement élevés. Dans les études, l’alirocumab ou le placebo ont été ajoutés au traitement existant : L’alirocumab a permis une réduction hautement significative du LDL-C depuis la ligne de base, de 48,8 et 48,7% en moyenne, contre une augmentation de 9,1 et 2,8% sous placebo (p<0,0001). Seuls 40% environ des patients ont dû augmenter la dose à la semaine 12 (de 75 à 150 mg toutes les deux semaines) pour atteindre la valeur cible de <1,81 mmol/l. Les autres patients ont été traités avec des doses plus faibles. Les réductions se sont maintenues jusqu’à la 52e semaine.

Une étude à long terme [6] faisant partie du programme ODYSSEY et portant sur 2431 participants (hypercholestérolémie, risque cardiovasculaire élevé ou hypercholestérolémie familiale hétérozygote) a également montré, après 24 semaines, d’une part, une très bonne efficacité (81 vs. 9% des patients à très haut risque et à haut risque ont atteint les valeurs cibles de LDL-C) et, d’autre part, que les patients à risque élevé ont atteint les valeurs cibles de LDL-C. Les résultats de l’étude ont montré que les patients à très haut risque et à haut risque ont atteint les valeurs cibles de LDL-C. Les patients sous alirocumab ont obtenu une réduction moyenne du LDL-C de 61% depuis la ligne de base, tandis que les patients sous placebo (sous statine ou traitement combiné) ont participé à une augmentation de 0,8% (p<0,0001). D’autre part, les données de sécurité à la semaine 52 étaient étonnantes : il n’y avait pas plus d’effets secondaires sous le verum (78,6%) que sous le placebo (80,6%).
“La réduction des LDL est d’ailleurs limitée : une fois que tous les PCSK9 sont liés, les LDL ne sont plus réduits”, a expliqué le Dr Sudano.

Le HDL est-il vraiment “mort” sur le plan thérapeutique ?

“L’approche thérapeutique consistant à augmenter spécifiquement le HDL chez les patients qui prennent déjà une statine n’a malheureusement pas été couronnée de succès jusqu’à présent”, a fait remarquer le professeur Ruschitzka au début de la série de conférences. Le professeur Thomas F. Lüscher, de l’Hôpital universitaire de Zurich, devrait-il apporter la preuve du contraire ? Après tout, son exposé s’intitulait “HDL et triglycérides :

Quelles sont les nouvelles ?” Comme il allait bientôt s’avérer, il n’y avait effectivement guère de nouvelles positives dans ce domaine.
“En principe, le HDL fait tout ce que nous souhaitons, mais en tant que molécule, il est beaucoup plus complexe que le LDL. Son action biologique se modifie au cours de la maladie : dès que nous sommes malades, l’action positive du HDL ne fonctionne plus”, explique l’orateur.

Des études ont montré qu’un taux de HDL-cholestérol bas est associé à un risque cardiovasculaire accru malgré un traitement intensif par statine [7]. Comment l’augmenter pour la prévention ? D’une part par des mesures de style de vie, d’autre part par des médicaments et des HDL-mimétiques. Malheureusement, diverses approches médicamenteuses se sont révélées en grande partie inefficaces :

Étude AIM-HIGH : cette étude a testé l’acide nicotinique en combinaison avec une statine pour augmenter le niveau de HDL-cholestérol. Bien qu’il ait effectivement augmenté, l’ajout de niacine n’a pas eu d’effet significatif sur le taux d’événements. Une combinaison ultérieure d’acide nicotinique chez un nombre inégal de patients n’a pas non plus atteint le critère d’évaluation primaire (HPS2-THRIVE). Le risque de myopathie a même augmenté.

Étude ILLUMINATE : le torcetrapib (en association avec une statine ou une statine seule) a également entraîné une forte augmentation du HDL (+72%)  et une diminution du LDL (-25%) chez plus de 15 000 participants.

Étude Dal-VESSEL : le dalcétrapib, un agent de la même classe que le torcétrapib, qui a également augmenté le HDL, n’était pas significativement différent du placebo dans le critère d’évaluation primaire (pression artérielle, fonction endothéliale).

Étude DEFINE : l’anacétrapib, à nouveau un inhibiteur de la CETP comme les deux agents susmentionnés, réduit significativement le LDL (-39,8%), tout en augmentant le HDL de manière tout aussi significative (+138,1%). L’étude REVEAL suivante, dont les données sur les résultats devraient être publiées prochainement, vise à déterminer si la molécule permet de prévenir les complications coronariennes graves (c’est-à-dire le bénéfice clinique).
Selon les données les plus récentes, le HDL-mimétique CER-001 n’a pas non plus d’effet sur l’athérosclérose coronarienne [8].

Triglycérides

Enfin, le professeur Lüscher a parlé des triglycérides : “Les triglycérides sont associés à des événements cardiovasculaires et à la pancréatite. Il y a donc une bonne raison de les réduire. Nous y parvenons grâce aux fibrates, qui n’ont toutefois qu’un impact modéré sur les événements cardiovasculaires. Néanmoins, des mutations génétiques suggèrent que les triglycérides sont associés de manière causale aux événements cardiovasculaires. Ici, nous devons donc attendre les données définitives de nouveaux médicaments spécifiques”.

Source : Prevention Summit, 11 septembre 2014, Zurich

Littérature :

1. Stein EA, et al. : Effet de l’anticorps monoclonal de la proprotéine convertase subtilisine/kexine 9, AMG 145, dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote. Circulation 2013 Nov 5 ; 128(19) : 2113-2120.
2. Stroes E, et al : Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance : the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014 Jun 17 ; 63(23) : 2541-2548.
3. Robinson JG, et al. : Effet de l’evolocumab ou de l’ezetimibe ajouté au traitement par statine d’intensité modérée ou élevée sur la réduction du LDL-C chez les patients atteints d’hypercholestérolémie : l’essai clinique randomisé LAPLACE-2. JAMA 2014 May 14 ; 311(18) : 1870-1882.
4. Blom DJ, et al : A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med 2014 May 8 ; 370(19) : 1809-1819.
5. Farnier M, et al : Efficacité et sécurité de l’alirocumab chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote non suffisamment contrôlée par les traitements hypolipémiants actuels : résultats des études ODYSSEY FH I et FH II. ESC Hot Line Session II.
6. Robinson JG, et al. : Sécurité à long terme, tolérance et efficacité de l’alirocumab versus placebo chez les patients à haut risque cardiovasculaire : premiers résultats de l’étude ODYSSEY LONG TERM chez 2 341 patients. ESC Hot Lines Session II.
7. Barter P, et al : HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med 2007 Sep 27 ; 357(13) : 1301-1310.
8. Tardif JC, et al : Effets de l’agent mimétique des lipoprotéines de haute densité CER-001 sur l’athérosclérose coronarienne chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus : un essai randomisé. Eur Heart J 2014 Apr 29. [Epub ahead of print].

CARDIOVASC 2014 ; 13(5) : 22-24